Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающие агонист ер<sub>4</sub> в качестве активного ингредиента

Классификация по МПК: A61K

Патентная информация
Патент на изобретение №: 
2303451
Дата публикации: 
Пятница, Июль 27, 2007
Начало действия патента: 
Понедельник, Июль 22, 2002

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается новых соединений, обладающих свойствами агониста ЕР4, и их применения в качестве агониста ЕР4 для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с уменьшением костной массы. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность лечения. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 125 табл.


Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к

1) фармацевтической композиции для местного применения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист EP4 в качестве активного ингредиента,

2) композиции с замедленным высвобождением, включающей агонист в качестве активного ингредиента,

3) производному простагландина формулы (I-2),

(где все символы имеют значения, определенные далее),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,

4) производному 8-азапростагландина формулы (I-3)

(где все символы имеют значения, определенные далее),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента,

5) соединению, выбранному из группы, состоящей из

(1) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(2) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(3) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(4) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(5) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(6) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(7) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(8) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(9) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(10) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(11) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(12) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(13) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(14) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(15) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(16) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(17) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновс кислоты,

(18) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(19) (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(20) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(21) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(22) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты, (23) (15α, 5Z, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(24) (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и

(25) сложного 3-фенилфенилового эфира (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу их получения и к фармацевтической композиции, включающей их в качестве активного ингредиента.

Предпосылки создания изобретения

Простагландин Е2 (сокращенно PGE2) известен как метаболит в каскаде реакций арахидоновой кислоты. Известно, что PGE2 обладает цитопротекторной активностью, активностью по сокращению матки и индуцирующим боль эффектом, стимулирующим эффектом на перистальтику желудочно-кишечного тракта, бодрящим эффектом, супрессорным воздействием на секрецию желудочной кислоты, гипотензивной активностью и диуретической активностью и т.п.

Последние исследования доказали существование различных подтипов рецепторов PGE, обладающих отличающейся друг от друга физиологической ролью. В настоящее время известны четыре подтипа рецептора, которые получили название EP1, EP2 EP3 и EP4 (Negishi M., et al., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Считается, что рецептор подтипа EP4 связан с ингибированием образования TNF-α и к ускорению продукции IL-10. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, могут быть полезны для предупреждения и/или лечения иммунологических заболеваний (аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматический артрит и системная красная волчанка и т.п., а также отторжение тканей после трансплантации органов и т.п.), астмы, гибели нейронов, артрита, легочной недостаточности, фиброза легких, эмфиземы легких, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, повреждения печени, острого гепатита, нефрита (острого нефрита, хронического нефрита), почечной недостаточности, гипертензии, ишемии миокарда, синдрома системной воспалительной реакции, сепсиса, геморрагического синдрома, синдрома активации макрофагов, болезни Стила, болезни Кавасаки, ожога, системного гранулематоза, язвенного колита, болезни Крона, гиперцитокинемии при проведении диализа, множественной недостаточности органов, шока и т.п.

Считается также, что рецептор подтипа EP4 связан с защитой слизистой. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, будут полезны для предотвращения и/или лечения язвы желудочно-кишечного тракта, такой как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и т.п., и стоматита. Считается также, что рецептор подтипа EP4 связан с функцией роста волос. В этой связи ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, будут полезны для предотвращения и/или лечения проблем, связанных с ростом волос, и алопеции. Кроме того, считается также, что рецептор подтипа EP4 важен для полного созревания цервикальных структур. Исходя из этого, ожидается, что соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, будут полезны для ускорения развития цервикальных структур.

Кроме того, соединения, которые могут связываться с рецептором подтипа EP4, также ускоряют образование костей, так что можно ожидать, что они будут полезны для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, например:

1) первичного остеопороза (например, первичного остеопороза, связанного с возрастом, первичного остеопороза, развивающегося в менопаузе, первичного остеопороза, развивающегося после овариэктомии т.п.),

2) вторичного остеопороза (например, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, остеопороза, индуцированного гипертиреозом, остеопороза, индуцированного иммобилизацией, остеопороза, индуцированного гепарином, остеопороза, индуцированного иммуносупрессией, остеопороза, связанного с почечной недостаточностью, остеопороза воспалительной природы, остеопороза, развивающегося при синдроме Кушинга, ревматоидного остеопороза и т.п.).

3) костных заболеваний, таких как костный метастаз, гиперкальциемия, болезнь Педжета, снижение костной массы (резорбция альвеолярной кости, резорбция нижнечелюстной кости, идиопатическая резорбция кости у детей и т.п.), остеонекроз и т.п.

Кроме лечения указанных выше заболеваний, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для ускорения образования костной массы после операции на кости (например, для образования костной массы после переломов, образования костной массы после костной пластики, образования костной массы после операции по установке искусственного сустава, образования костной массы в случае артродеза позвонков, образования костной массы после других оперативных вмешательств, связанных с регенерацией костей) или для ускорения их лечения или для альтернативного лечения с целью костной трансплантации.

Считается также, что рецептор подтипа EP4 связан с индукцией физиологического сна и подавлением агрегации тромбоцитов крови, так что следует ожидать, такие соединения будут полезны для предупреждения и/или лечения расстройств сна и тромбоза.

Соединение, которое может селективно связываться с рецептором подтипа EP4, не будет вызывать боли, которая может быть вызвана EP1, не будет вызывать расслабления матки, которое может быть вызвано EP2, и сокращения матки, которое может быть вызвано EP3, так что можно полагать, что такого рода соединения будут представлять собой средства, не оказывающие воздействия на указанные процессы.

В описании патента США No. 4 177 346 указывается, что соединение формулы (А)

(где QA выбирают из группы, состоящей из -COOR3A, тетразол-5-ила и -CONHR4A;

АА обозначает одинарную связь или цис-двойную связь,

ВА обозначает одинарную связь или транс-двойную связь,

UА обозначает

R2A выбирают из группы, состоящей из α-тиенила, фенила, фенокси, моно-замещенного фенила, и моно-замещенного фенокси, и заместитель выбирают из группы, состоящей из хлора, фтора, фенила, метокси, трифторметила и С1-3 алкила;

R3A выбирают из группы, состоящей из водорода, С1-5 алкила, фенила и п-бифенила;

R4A выбирают из группы, состоящей из -COR5A и -SO2R5A;

R5A выбирают из группы, состоящей из фенила и С1-5 алкила);

и его С5 эпимера, соли щелочного металла, щелочноземельных металлов и аммониевой соли соединения, которое включает карбоксилат или тетразол-5-ил.

В описании JP-А-2001-181210 также указывается, что селективный агонист рецептора подтипа EP4 формулы (A) полезен для лечения остеопороза.

В описании патента UK No. 1 553 595 описывается производное пирролидона формулы (В)

(где R обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический углеводородный радикал, включающий до 10 атомов углерода, или циклоалифатический углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 атомов углерода, при этом указанные радикалы могут быть незамещенными или могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из приведенной ниже группы:

е) циклоалкильная группа, включающая от 3 до 7 атомов углерода,

f) фенильная, тиенильная или фурильная группы, которые могут содержать один или более заместителей, выбранных из необязательно галогенированной алкильной группы, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, атомов галогена и алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 атомов углерода,

R обозначает прямоцепочечный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный, алифатический или циклоалифатический углеводородный радикал, включающий до 6 атомов углерода, или алифатический углеводородный радикал, содержащий 7 или 8 атомов углерода,

nB обозначает целое число 2, 3 или 4 (определение символов дается),

и соответствующая кислота и ее соль, особенно физиологически приемлемая соль, например, металла или амина.

В описаниях патентов UK No. 1 569 982 и патента UK No. 1 583 163 описывается соединение, близкое к соединению формулы (В)

В описании патента США No. 4 320 136 описывается соединения формулы (С)

(где АС обозначает CH=CH (цис или транс), С≡ли CH2CH2;

RС обозначает Н, С1-С12 н-алкил, разветвленный алкил или циклоалкил и т.п.;

R обозначает Н, CH3 или C2H5;

Rобозначает фенил или моно- или дизамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из F, Cl, CH3, OCH3, NO2 или CF3;

когда R2C обозначает фенил или замещенный фенил, nC обозначает 0-2 (определение символов дается).

В описании WO 00/03980 указывается, что соединение формулы (I-1) полезно в качестве средства, способного связываться с рецептором EP4.

В описании WO 01/37877 указывается, что агонист рецептора EP4 формулы (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы.

Указывается, что агонист рецептора EP4 формул (А) и (I-1) полезен для лечения заболеваний, связанных с костями, при этом имеется общее описание способа его местного введения. Исходя из этого, тот факт, что местное введение агониста рецептора EP4 полезно для лечения заболеваний, связанных с костями, нельзя считать экспериментально доказанным.

Существуют четыре рецептора подтипа PGE2, обладающие отличной друг от друга физиологической ролью, и каждый подтип обозначается соответственно как EP1, EP2, EP3 и EP4, и все они обладают разным фармакологическим действием. Так что соединения, которые селективно связываются с подтипом EP4 и слабо связываются с рецепторами другого подтипа, могут представлять лекарственные средства с менее выраженным побочным действием, поскольку они не проявляют никакой дополнительной, к основной, активности. Исходя из этого, имеется потребность в разработке подобного лекарственного средства.

С другой стороны, к настоящему времени найдено множество соединений, которые обладают агонистской активностью в отношении EP4. Однако все они имеют простаноидный скелет, поэтому можно полагать, что они оказывают воздействие на систему кровообращения (например, снижают давление крови или повышают частоту сердечных сокращений) или вызывают такое побочное действие, как диарея, в случае их системного введения, такого как пероральное введение или внутривенная инфузия. Исходя из этого, такие средства создают множество проблем при их использовании, что накладывает серьезные ограничения в плане дозы, которая может безопасно вводиться.

Было проведено множество исследований заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, в контексте связи таких заболеваний с агонистом EP4.Считается также, что системное введение вызывает побочное действие, и исходя из этого, возникает потребность в разработке лекарственного средства с меньшим побочным действием. Есть потребность также в создании фармацевтического препарата длительного действия, который мог бы вводиться местно.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения провели исследования по поиску соединений, которые могли бы специфически связываться с рецептором подтипа EP4 и которые обладали бы мощной агонистской активностью. В итоге были обнаружены соединения формул (I-2) и (I-3), которые удовлетворяют данной цели, что составило суть настоящего изобретения.

Авторы настоящего изобретение обнаружили соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР4 и ЕР2. Ожидается, что соединение, которое связывается с рецептором подтипа ЕР4 и ЕР2, будет оказывать аддитивный или усиленный эффект при лечении заболеваний, связанных с обоими подтипами указанных рецепторов.

Авторы настоящего изобретения также считают, что можно создать лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы) без побочного действия при их системном введении, если агонист ЕР4 можно будет вводить местно. Авторы также полагают, что может быть создано лекарственное средство (в особенности для лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы), которое не будет иметь побочного эффекта при системном введении и которое позволит проводить введение с меньшей частотой, если найти агонист ЕР4, который может быть включен в композицию с длительным высвобождением, которая может вводиться местно.

Исходя из этого, авторы настоящего изобретения провели исследование, направленное на решение указанной выше задачи, и обнаружили, что цель настоящего изобретения может быть достигнута при использовании препаративных форм с замедленным высвобождением, включающей соединение формул (I-1), (I-2) и (I-3), что составило предмет настоящего изобретения.

Соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3) являются полностью новыми.

Настоящее изобретение относится к

i) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей агонист ЕР4 в качестве активного ингредиента,

ii) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей агонист ЕР4 в качестве активного ингредиента,

iii) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, включающей препаративную форму с замедленным высвобождением, которая включает агонист ЕР4 в качестве активного ингредиента,

iv) фармацевтической композиции для местного введения для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1):

где R1-1 обозначает гидрокси, С1-6 алкилокси или NR6-1R7-1, где R6-1 и R7-1, каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-4 алкил,

R2-1 обозначает оксо, галоген или O-COR8-1, где R8-1 обозначает С1-4 алкил, фенил или фенил(С1-4 алкил),

R3-1 обозначает атом водорода или гидрокси,

R4а-1 и R4b-1 обозначают, каждый, независимо атом водорода или С1-4 алкил,

R5-1 обозначает фенил, замещенный группой, перечисленной ниже:

(i) от 1 до 3

С1-4 алкокси-С1-4 алкила,

С2-4 алкенилокси-С1-4 алкила,

С2-4 алкинилокси-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкилокси-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилокси)-С1-4 алкила,

фенилокси-С1-4 алкила,

фенил-С1-4 алкилокси-С1-4 алкила,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,

С2-4 алкенилтио-С1-4 алкила,

С2-4 алкинилтио-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкилтио-С1-4 алкила,

С3-7 циклоалкил(С1-4 алкилтио)-С1-4 алкила или

фенилтио-С1-4 алкила или фенил-С1-4 алкилтио-С1-4 алкила,

(ii) С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкила,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и гидрокси,

С1-4 алкилокси-С1-4 алкила и галогена,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкила,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и С1-4 алкилокси,

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и гидрокси или

С1-4 алкилтио-С1-4 алкила и галогена,

(iii) галогеналкила или гидрокси-С1-4 алкила или

(iv) С1-4 алкила и гидрокси;

обозначает одинарную связь или двойную связь,

когда R2-1 обозначает O-COR8-1, положение С8-9 обозначает двойную связь,

или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

v) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-1), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

vi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение композиции, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2):

где R1-2 обозначает

(1) -СО-(NH-аминокислотный остаток-СО)m-2-OH,

(2) -COO-Y2-R9-2,

(3) -COO-Z1-2-Z2-2-Z3-2,

где Y2 обозначает связь или С1-10 алкилен,

R9-2 обозначает (1) фенил или (2) бифенил, необязательно замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена,

Z1-2 обозначает

(1) С1-15 алкилен,

(2) С2-15 алкенилен или

(3) С2-15 алкинилен,

Z2-2 обозначает

(1) -CO-,

(2) -OCO-,

(3) -COO-,

(4) -CONR11-2-,

(5) -NR12-2CO-,

(6) -O-,

(7) -S-,

(8) -SO-,

(9) -SO2-,

(10) -NR13-2-

(11) -NR14-2CONR15-2-,

(12) -NR16-2COO-,

(13) -OCONR17-2-,

(14) -OCOO-,

Z3-2 обозначает:

(1) атом водорода,

(2) С1-15 алкил,

(3) С2-15 алкенил,

(4) С2-15 алкинил,

(5) кольцо12 или

(6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-2- или кольцом12,

кольцо 12 обозначает

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может частично или полностью насыщенным, или

(2) 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным,

R11-2, R12-2, R13-2, R14-2, R15-2, R16-2, R17-2 и R18-2,каждый, независимо обозначает атом водорода или С1-15 алкил,

R11-2 и Z3-2 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,

кольцо12 и насыщенное моногетроциклическое кольцо, образованное R11-2, Z3-2 и атом азота, к которому Z3-2 присоединяется, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из:

(1) С1-15 алкила,

(2) С2-15 алкенила,

(3) С2-15 алкинила и

(4) С1-10 алкила, замещенного С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR19-2,

R19-2 обозначает атом водорода или С1-10 алкил,

m-2 обозначает 1 или 2,

другие символы имеют значения, указанные выше,

или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

(vii) препаративной форме с длительным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-2), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

viii) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3):

где

обозначает (1) одинарную связь или (2) двойную связь,

R19-3 и R20-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) атом галогена,

Т3 обозначает (1) атом кислорода или (2) атом серы,

X3 обозначает (1) -CH2-, (2) -O- или (3) -S-,

А3 обозначает А1-3 или А2-3,

А1-3 обозначает

(1) С2-8 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) С2-8 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или

(3) С2-8 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

А2-3 обозначает -G1-3-G2-3 -G3-3-,

G1-3 обозначает

(1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

(2) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами, или

(3) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилами,

G2-3 обозначает

(1) -Y3-,

(2) -(кольцо13)-,

(3) -Y3-(кольцо13)-,

(4) (кольцо13)-Y3- или

(5) -Y3-(С1-4 алкилен)-(кольцо13)-,

Y3 обозначает (1) -S-, (2) -SO-, (3) -SO2-, (4) -O- или (5) -NR1-3-,

R1-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-10 алкил или (3) С2-10 ацил,

G3-3 обозначает

(1) связь,

(2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,

(3) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом, или

(4) С2-4 алкинилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом,

D3 обозначает D1-3 или D2-3,

D1-3 обозначает

(1) -COOH,

(2) -COOR2-3,

(3) тетразол-5-ил или

(4) CONR3-3SO2R4-3,

R2-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) фенил, (3) С1-10 алкил, замещенный фенилом, или (4) бифенил,

R3-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R4-3 обозначает (1) С1-10 алкил или (2) фенил,

D2-3 обозначает:

(1) -CH2OH,

(2) -CH2OR5-3,

(3) гидрокси,

(4) -OR5-3,

(5) формил,

(6) -CONR6-3R7-3,

(7) -CONR6-3SO2R8-3,

(8) -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-3-OH,

(9) -O-(CO-аминокислотный остаток-NH)m-3-H,

(10) -COOR9-3,

(11) -OCO-R10-3,

(12) -COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3,

(13)

R5-3 обозначает С1-10 алкил,

R6-3 и R7-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R8-3 обозначает С1-10 алкил, замещенный фенилом,

R9-3 обозначает (1) С1-10 алкил, замещенный бифенилом, необязательно замещенным 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом галогена, или (2) бифенил, замещенный 1-3 С1-10 алкилом, С1-10 алкокси или атомом гоалогена,

R10-3 обозначает (1) фенил или (2) С1-10 алкил,

m-3 обозначает 1 или 2,

Z1-3 обозначает (1) С1-15 алкилен, (2) С2-15 алкенилен или (3) С2-15 алкинилен,

Z2-3 обозначает -CO-, (2) -OCO-, (3) -COO-, (4) -CONR11-3-, (5) -NR12-3CO-, (6) -O-, (7) -S-, (8) -SO-, (9) -SO2-, (10) -NR13-3-, (11) -NR14-3CONR15-3-, (12) -NR16-3COO-, (13) -OCONR17-3- или (14) -OCOO-,

Z3-3 обозначает (1) атом водорода, (2) С1-15 алкил, (3) С2-15 алкенил, (4) С2-15 алкинил, (5) кольцо23 или (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-3- или кольцом23,

R11-3, R12-3, R13-3, R14-3, R15-3, R16-3, R17-3 и R18-3,каждый, независимо обозначает (1) атом водорода или (2) С1-15 алкил,

R11-3 и Z3-3 могут вместе с атомом азота, к которому они присоединяются, образовывать 5-7-членное насыщенное моногетероциклическое кольцо, и указанное гетероциклическое кольцо может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы,

Е3 обозначает Е1-3 или Е2-3,

Е1-3 обозначает

(1) С3-7 циклоалкил или

(2) кольцо33,

Е2-3 обозначает

(1) С3-7 циклоалкил,

(2) кольцо43 или

(3) кольцо53,

кольцо13 и кольцо53 необязательно замещены 1-3 R21-3 и/или R22-3,

кольцо33 необязательно замещено 1-2 R21-3,

С3-7 циклоалкил, обозначаемый Е2-3, замещен одним из R21-3 или R22-3 и необязательно замещен еще 1-2 R21-3 и/или R22-3,

кольцо43 замещено одним R22-3, необязательно замещенным еще 1-2 R21-3 и/или R22-3 и

необязательно замещено гетероциклическом кольцом, образованным R11-3, Z3-3 и азотом, к которому Z3-3 присоединяется, или кольцо23 может быть замещено R23-3,

R21-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С1-10 алкокси, (3) атом галогена, (4) нитро, (5) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена или (6) фенил,

R22-3 обозначает (1) С2-10 алкенил, (2) С2-10 алкинил, (3) С1-10 алкилтио, (4) гидрокси, (5) -NR24-3R25-3, (6) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (7) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, который замещен 1-3 атомом(ами) галогена, (8) С1-10 алкил, замещенный -NR24-3R25-3, (9) кольцо63, (10) -О-кольцо73, (11) С1-10 алкил, замещенный кольцом73, (12) С2-10 алкенил, замещенный кольцом73, (13) С2-10 алкинил, замещенный кольцом73, (14) С1-10 алкокси, замещенный кольцом73, (15) С1-10 алкил, замещенный -О-кольцом73, (16) -COOR26-3 или (17) С1-10 алкокси, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена,

R24-3,R25-3 и R26-3 обозначают, каждый, независимо (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

R23-3 обозначает (1) С1-15 алкил, (2) С2-15 алкенил, (3) С2-15 алкинил или (4) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио или С1-10 алкил-NR27-3-,

R27-3 обозначает (1) атом водорода или (2) С1-10 алкил,

кольцо13, кольцо23, кольцо53, кольцо63 и кольцо73 обозначают:

(1) С3-15 моно-, би- или трикарбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, или

(2) 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным,

кольцо33 и кольцо43 обозначают (1) тиенил, (2) фенил или (3) фурил,

кольцо63 и кольцо73 могут быть замещены 1-3 R28-3,

R28-3 обозначает (1) С1-10 алкил, (2) С2-10 алкенил, (3) С2-10 алкинил, (4) С1-10 алкокси, (5) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, (6) атом галогена, (7) гидрокси, (8) С1-10 алкил, замещенный 1-3 атомом(ами) галогена, или (9) С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, замещенным 1-3 атомом(ами) галогена, и

где

(1) когда Т3 обозначает атом кислорода, X3 обозначает -CH2-, А3 обозначает А1-3 и D3 обозначает D1-3, Е3 обозначает Е2-3,

(2) кольцо53 не означает С3-7 циклоалкил, фенил, тиенил и фурил,

(3) если кольцо63 обозначает фенил, то фенил содержит по меньшей мере один R28-3 или

его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

ix) препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из группы формулы (I-3), или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

x) производному простагландина формулы (I-2):

где все символы имеют значения, указанные в vi),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,

xi) способу получения производного простагландина формулы (I-2) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,

xii) фармацевтической композиции, включающей производное простагландина формулы (I-2) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

xiii) соединению, выбранному из группы формулы (I-3)

(где все символы имеют значения, определенные в viii),

или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату,

xiv) способу получения производного 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата,

xv) фармацевтической композиции, включающей производное 8-азапростагландина формулы (I-3) или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

xvi) фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения заболеваний, связанных с уменьшением костной массы, отличающейся тем, что осуществляют местное введение препаративной формы, включающей соединение, выбранное из группы, состоящей из

(1) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(2) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(3) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(4) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(5) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(6) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(7) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(8) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(9) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(10) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(11) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(12) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(13) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(14) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(15) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(16) (15α, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(17) (15α, 5Z, 13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(18) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(19) (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

(20) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(21) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(22) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(23) (15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновой кислоты,

(24) (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты и

(25) сложного 3-фенилфенилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты,

или его нетоксичной соли или его циклодекстринового клатрата в качестве активного ингредиента,

или к препаративной форме с замедленным высвобождением, включающей соединение, выбранное из указанной выше группы, или его нетоксичную соль или его циклодекстриновый клатрат в качестве активного ингредиента,

или к соединению, выбранному из указанной выше группы, или его нетоксичной соли или его циклодекстриновому клатрату и к способу его получения и к фармацевтической композиции, включающей его в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении С1-4 алкил обозначает метил, этил, пропил, бутил и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-10 алкил обозначает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-15 алкил обозначает метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-10 алкенил обозначает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-15 алкенил обозначает этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-10 алкинил обозначает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-15 алкинил обозначает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил, ундецинил, додецинил, тридецинил, тетрадецинил, пентадецинил и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-4 алкилен с прямой цепью обозначает метилен, этилен, триметилен и тетраметилен.

В настоящем изобретении С2-8 алкилен с прямой цепью обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен и октаметилен.

В настоящем изобретении С1-4 алкилен обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-10 алкилен обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-15 алкилен обозначает метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен, ундекаметилен, додекаметилен, тридекаметилен, тетрадекаметилен, пентадекаметилен и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-4 алкенилен с прямой цепью обозначает этенилен, пропенилен, бутенилен и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-8 алкенилен с прямой цепью обозначает С2-8 алкенилен, который содержит 1-2 двойную(ые) связь(зи). Он означает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, пентадиенилен, гексадиенилен, гептадиенилен и октадиенилен.

В настоящем изобретении С2-15 алкенилен обозначает этенилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, гексенилен, гептенилен, октенилен, ноненилен, деценилен, ундеценилен, додеценилен, тридеценилен, тетрадеценилен, пентадеценилен и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-4 алкинилен с прямой цепью обозначает этинилен, пропинилен, бутинилен.

В настоящем изобретении С2-8 алкинилен с прямой цепью обозначает С2-8 алкенилен, который содержит 1-2 тройную(ые) связь(зи). Он включает этинилен, пропинилен, бутинилен, бутадиинилен, пентинилен, пентадиинилен, гексинилен, гексадиинилен, гептинилен, гептадиинилен, октинилен, октадиинилен.

В настоящем изобретении С2-15 алкинилен обозначает этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен, гептинилен, октинилен, нонинилен, децинилен, ундецинилен, додецинилен, тридецинилен, тетрадецинилен, пентадецинилен и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-10 алкокси обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, октилокси, нонилокси, децилокси и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-10 алкилтио обозначает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио, гептилтио, октилтио, нонилтио, децилтио и их изомеры.

В настоящем изобретении атом галогена обозначает атом хлора, брома, фтора и йода.

В настоящем изобретении бифенил обозначает 2-фенилфенил, 3-фенилфенил или 4-фенилфенил.

В настоящем изобретении С2-10 ацил обозначает этаноил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил и их изомеры.

В настоящем изобретении фенилен обозначает бензольное кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть

Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 1,4- или 1,3-дизамещенное соединение.

В настоящем изобретении тиенилен обозначает тиофеновое кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть

Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.

В настоящем изобретении фурилен обозначает фурановое кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть

Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.

В настоящем изобретении тиазолилен обозначает тиазольное кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть

Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.

В настоящем изобретении оксазолилен обозначает оксазольное кольцо, которое содержит две соединительные связи, то есть

Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 2,5-дизамещенное соединение.

В настоящем изобретении С3-5 циклоалкилен обозначает циклопропил, циклобутил или циклопентил, который содержит две соединительные связи, то есть

Любое положение может быть замещено и предпочтительным является 1,1-дизамещенное соединение.

В настоящем изобретении аминокислотный остаток обозначает аминокислотный остаток природной аминокислоты или анормальной аминокислоты. Природная аминокислота или анормальная аминокислота включает, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, пролин, аспарагин, глютамин, фенилаланин, тирозин, триптофан, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, лизин, аргинин, гистидин, β-аланин, цистатионин, цистин, гомосерин, изолейцин, лантионин, норлейцин, норвалин, орнитин, саркозин, тиронин.

Когда аминокислотный остаток содержит другие аминогруппы, аминокислота с защитной группой включает указанный выше аминокислотный остаток.

Защитная группа для аминогруппы включает, например, бензилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил.

В настоящем изобретении 5-7-членное насыщенное моно-гетероциклическое кольцо обозначает 5-7-членное насыщенное моно-гетероциклическое кольцо, которое может содержать еще один гетероатом, выбранный из атома кислорода, азота и серы. Оно включает, например, пирролидиновое, имидазолидиновое, пиразолидиновое, пиперидиновое, пиперазиновое, пергидропиридазиновое, пергидроазепиновое, пергидродиазепиновое, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), тетрагидрооксазиновое, пергидрооксазепиновое, тетрагидротиазиновое, пергидротиазепиновое, морфолиновое и тиоморфолиновое кольцо.

В настоящем изобретении С3-15 моно-, би- или три-карбоциклическое кольцо, которое может быть частично или полностью насыщенным, включает также спирокарбоциклическое кольцо и карбоциклическое кольцо с мостиковой связью. Оно включает например, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклоундекан, циклододекан, циклотридекан, циклотетрадекан, циклопентадекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, циклопентадиен, циклогексадиен, циклогептадиен, циклооктадиен, бензол, пентален, пергидропентален, азулен, пергидроазулен, инден, пергидроинден, индан, нафталин, дигидронафталин, тетрагидронафталин, пергидронафталин, гептален, пергидрогептален, бифенилен, as-индацен, s-индацен, аценафтилен, аценафтен, флуорен, фенален, фенантрен, антрацен,9,10-дигидроантрацен, спиро[4.4]нонан, спиро[4.5]декан, спиро[5.5]ундекан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.1]гепт-2-ен, бицикло[3.1.1]гептан, бицикло[3.1.1]гепт-2-ен, бицикло[3.3.1]-2-гептен, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[2.2.2]окт-2-ен, адамантан, норадамантан и т.п.

В настоящем изобретении 3-15-членный моно-, би- или три-гетероциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, включают, например, пиррольное, имидазольное, триазольное, тетразольное, пиразольное, пиридиновое, пиразиновое, пиримидиновое, пиридазиновое, азепиновое, диазепиновое, фурановое, пирановое, оксепиновое, тиофеновое, тиопирановое, тиепиновое, оксазольное, изоксазольное, тиазольное, изотиазольное, фуразановое, оксадиазольное, оксазиновое, оксадиазиновое, оксазепиновое, оксадиазепиновое, тиадиазольное, тиазиновое, тиадиазиновое, тиазепиновое, тиадиазепиновое, индольное, изоиндольное, индолизиновое, бензофурановое, изобензофурановое, бензотиофеновое, изобензотиофеновое, дитианафталиновое, индазольное, хинолиновое, изохинолиновое, хинолизиновое, пуриновое, фталазиновое, птеридиновое, нафтиридиновое, хиноксалиновое, хиназолиновое, циннолиновое, бензоксазольное, бензотиазольное, бензимидазольное, хроменовое, бензокзепиновое, бензоксазепиновое, бензоксадиазепиновое, бензотиепиновое, бензотиазепиновое, бензотиадиазепиновое, бензазепиновое, бензодиазепиновое, бензофуразановое, бензотиадиазольное, бензотриазольное, карбазольное, бета-карболиновое, акридиновое, феназиновое, дибензофурановое, ксантеновое, дибензотиофеновое, фенотиазиновое, феноксазиновое, феноксатииновое, тиантреновое, фенантридиновое, фенантролиновое, перимидиновое кольцо и т.п.

Указанный 3-15-членный моно-, би- или тригетероциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, включает азиридиновое, азетидиновое, пирролиновое, пирролидиновое, имидазолиновое, имидазолидиновое, тиазолиновое, триазолидиновое, тетразолиновое, тетразолидиновое, пиразолиновое, пиразолидиновое, дигидропиридиновое, тетрагидропиридиновое, пиперидиновое, дигидропиразиновое, тетрагидропиразиновое, пиперазиновое, дигидропиримидиновое, тетрагидропиримидиновое, пергидропиримидиновое, дигидропиридазиновое, тетрагидропиридазиновое, пергидропиридазиновое, дигидроазепиновое, тетрагидроазепиновое, пергидроазепиновое, дигидродиазепиновое, тетрагидродиазепиновое, пергидродиазепиновое, оксирановое, оксетановое, дигидрофурановое, тетрагидрофурановое, дигидропирановое, тетрагидропирановое, дигидрооксепиновое, тетрагидрооксепиновое, пергидрооксепиновое, тиирановое, тиэтановое, дигидротиофеновое, тетрагидротиофеновое, дигидротиопирановое, тетрагидротиопирановое, дигидротиепиновое, тетрагидротиепиновое, пергидротиепиновое, дигидрооксазольное, тетрагидрооксазольное (оксазолидиновое), дигидроизоксазольное, тетрагидроизоксазольное (изоксазолидиновое), дигидротиазольное, тетрагидротиазольное (тиазолидиновое), дигидроизотиазольное, тетрагидроизотиазольное (изотиазолидиновое), дигидрофуразановое, тетрагидрофуразановое дигидрооксадиазольное, тетрагидрооксадиазольное (оксадиазолидиновое), дигидрооксазиновое, тетрагидрооксазиновое, дигидрооксадиазиновое, тетрагидрооксадиазиновое, дигидрооксазепиновое, тетрагидрооксазепиновое, пергидрооксазепиновое, дигидрооксадиазепиновое, тетрагидрооксадиазепиновое, пергидрооксадиазепиновое, дигидротиадиазольное, тетрагидротиадиазольное (тиадиазолидиновое), дигидротиазиновое, тетрагидротиазиновое, дигидротиадиазиновое, тетрагидротиадиазиновое, дигидротиазепиновое, тетрагидротиазепиновое, пергидротиазепиновое, дигидротиадиазепиновое, тетрагидротиадиазепиновое, пергидротиадиазепиновое, морфолиновое, тиоморфолиновое, оксатиановое, индолиновое, изоиндолиновое, дигидробензофурановое, пергидробензофурановое, дигидроизобензофурановое, пергидроизобензофурановое, дигидробензотиофеновое, пергидробензотиофеновое, дигидроизобензотиофеновое, пергидроизобензотиофеновое, дигидроиндазольное, пергидроиндазольное, дигидрохинолиновое, тетрагидрохинолиновое, пергидрохинолиновое, дигидроизохинолиновое, тетрагидроизохинолиновое, пергидроизохинолиновое, дигидрофталазиновое, тетрагидрофталазиновое, пергидрофталазиновое, дигидронафтиридиновое, тетрагидронафтиридиновое, пергидронафтиридиновое, дигидрохиноксалиновое, тетрагидрохиноксалиновое, пергидрохиноксалиновое, дигидрохиназолиновое, тетрагидрохиназолиновое, пергидрохиназолиновое, дигидроциннолиновое, тетрагидроциннолиновое, пергидроциннолиновое, бензоксатиановое, дигидробензоксазиновое, дигидробензотиазиновое, пиразиноморфолиновое, дигидробензоксазольное, пергидробензоксазольное, дигидробензотиазольное, пергидробензотиазольное, дигидробензимидазольное, пергидробензимидазольное, дигидробензазепиновое, тетрагидробензазепиновое, дигидробензодиазепиновое, тетрагидробензодиазепиновое, бензодиоксепановое, дигидробензоксазепиновое, тетрагидробензоксазепиновое, дигидрокарбазольное, тетрагидрокарбазольное, пергидрокарбазольное, дигидроакридиновое, тетрагидроакридиновое, пергидроакридиновое, дигидродибензофурановое, дигидродибензотиофеновое, тетрагидродибензофурановое, тетрагидродибензотиофеновое, пергидродибензофурановое, пергидродибензотиофеновое, диоксолановое, диоксановое, дитиолановое, дитиановое, диоксаиндановое, бензодиоксановое, хромановое, бензодитиолановое, бензодитиановое, 8-аза-1,4-ji-оксаспиро[4.5]декановое, 3-азаспиро[5.5]ундекановое, 1,3,8-триазаспиро[4.5]декановое кольцо.

В настоящем изобретении С1-6 алкилокси обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-4 алкилокси обозначает метокси, этокси, пропокси, бутокси и их изомеры.

В настоящем изобретении С1-4 алкилтио обозначает метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-4 алкенилокси обозначает этенилокси, пропенилокси, бутенилокси и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-4 алкенилтио обозначает этенилтио, пропенилтио, бутенилтио и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-4 алкинилокси обозначает этинилокси, пропинилокси, бутинилокси и их изомеры.

В настоящем изобретении С2-4 алкинилтио обозначает этинилтио, пропинилтио, бутинилтио и их изомеры.

В настоящем изобретении С3-7 циклоалкил обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, цикогексил, циклогептил и их изомеры.

В настоящем изобретении С3-7 циклоалкилокси обозначает циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и их изомеры.

В настоящем изобретении С3-7 циклоалкилтио обозначает циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, цикогексилтио, циклогептилтио и их изомеры.

Если особо не оговорено иное, в настоящее изобретение включаются все изомеры. Так, например, алкильная, алкенильная, алкинильная, алкокси, алкилтио, алкилен-алкениленовая и алкиниленовая группа обозначает группу с прямой цепью или группу с разветвленной цепью. Кроме того, в настоящее изобретение также включаются изомеры по двойной цепи, по кольцу, конденсированному кольцу (E-, Z-, cis-, транс-изомер), изомеры, полученные на основе асимметрического(их) атома(ов) углерода (R-, S-, α-, β-изомер, энантиомер, диастереомер), оптические активные изомеры (D-, L-, d-, l-изомер), полярные соединения, получаемые при хроматографическом разделении (более полярные соединения и менее полярные соединения), равновесные соединения, их смеси в произвольных соотношениях и рацемические смеси.

В настоящем изобретении, если особо не оговорено иное, символ

обозначает, что заместитель, присоединенный к нему, находится позади плоскости (то есть находится в α-конфигурации), символ

обозначает, что заместитель, присоединенный к нему, находится впереди плоскости (то есть в β-конфигурации), символ

обозначает α-конфигурацию, β-конфигурацию или смесь α-конфигурации и β-конфигурации и символ

указывает на наличие смеси α-конфигурации и β-конфигурации, что понятно для специалистов в данной области.

Соединение по настоящему изобретению может быть превращено в соответствующую нетоксичную соль традиционными способами.

Нетоксичные соли соединения по настоящему изобретению включают все фармацевтически приемлемые соли и предпочтительными являются водорастворимые соли.

Нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению включают, например, соли щелочных металлов (например, калия, натрия, лития и т.п.), соли щелочноземельных металлов (например, кальция, магния и т.п.), аммонийные соли (например, соль тетраметиламмония, соль тетрабутиламмония и т.п.), соли органических аминов (например, соли триэтиламина, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, бензиламина, фенетиламина, пиперидина, моноэтаноламина, диэтаноламина, трис(гидроксиметил)метиламина, лизина, аргинина, N-метил-D-глюкамина и т.п.) и аддитивные соли кислоты (соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, фосфат, нитрат и т.п.), соли органических кислот (например, ацетат, трифторацетат, лактат, тартрат, оксалат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, изетионат, глюкуронат, глюконат и т.п.) и др.).

Нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению включают их сольваты или сольваты солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов, аммонийных солей, солей органических аминов и аддитивных солей кислоты соединений по настоящему изобретению.

Предпочтительными являются нетоксичные и водорастворимые сольваты. Сольваты соединений по настоящему изобретению включают гидраты, спиртовые сольваты (этанольный и т.п.) и т.д.

Соединения по настоящему изобретению могут быть превращены в соответствующие циклодекстриновые клатраты по способу, описанному в JP-B-50-3362, 52-31404 или 61-52146, с использованием α- β- или γ-циклодекстрина или их смеси. Превращение в соответствующие циклодекстриновые клатраты осуществляют с целью повышения стабильности соединений и их растворимости в воде, что улучшает свойства фармацевтических препаратов.

Использование соединения по настоящему изобретению в качестве агониста EP4 будет действенным, если указанное соединение обладает EP4 агонистской активностью. Может быть использован как селективный агонист EP4, так и неселективный агонист EP4.

Кроме того, агонисты EP4 по настоящему изобретению включают как агонисты, которые будут обнаружены в будущем, так и известные в настоящее время соответствующие агонисты.

Так, например, известные в настоящее время агонисты EP4 включают простагландин Е1 (PGE1), простагландин Е2 (PGE2), 13,14-дигидропростагландин Е1, соединение, описанное в WO 00/54808, соединение, описанное в WO01/37877, соединение, описанное в JP-A-2001-181210, соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3), описанные в WO 00/03980. Простагландин Е2, соединения формул (I-1), (I-2) и (I-3) более предпочтительны.

Среди соединений формулы (I-3) по настоящему изобретению А3 представляет собой предпочтительно А1-3 или А2-3. Более предпочтительно А3 представляет собой А2-3.

Среди соединений формулы (I-3) по настоящему изобретению G1-3 обозначает предпочтительно (1) C1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом, или (2) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом. 1) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом, более предпочтителен.

В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению G2-3 обозначает предпочтительно (1) -Y3-, (2) -(кольцо 13)- или (3) -Y3-(кольцо 13)-. 1) -Y3- более предпочтителен.

В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению Y3 обозначает предпочтительно -S- или -O-. -S- более предпочтителен.

В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению G3-3 обозначает предпочтительно (1) связь, (2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом, или (3) С2-4 алкенилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4 алкилом. (2) С1-4 алкилен с прямой цепью, необязательно замещенный 1-2 С1-4-алкилом, более предпочтителен.

В соединениях формулы (I-3) по настоящему изобретению Т3 обозначает предпочтительно атом кислорода или атом серы. Атом кислорода более предпочтителен.

В соединениях формулы (I-3) Х3 обозначает предпочтительно -CH2-, -O- или -S-. -CH2- более предпочтителен.

В соединениях формулы (I-3) D3 обозначает предпочтительно -COOH-, -COOR2-3, -COOR9-3-, COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3, тетразол-5-ил,

Более предпочтителен -COOH-, -COOR2-3, -COOR9-3- или COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3. Наиболее предпочтителен -COOH или COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3.

В соединениях формулы (I-3) R19-3 и R20-3 обозначают предпочтительно атом водорода.

В соединениях формулы (I-3) Е3 обозначает предпочтительно кольцо33, кольцо43 или кольцо53.

В соединениях формулы (I-3) кольцо33 обозначает предпочтительно фенил.

В соединениях формулы (I-3) кольцо43 обозначает предпочтительно фенил.

В соединениях формулы (I-3) кольцо53 обозначает предпочтительно С5-10 моно- или би-карбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, или 5-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы,

который может быть частично или полностью насыщенным. С5-10 Моно- или би-карбоциклический арил, который может быть частично или полностью насыщенным, представляет бензоловое или нафталиновое кольцо. Указанный 5-10-членный моно- или би-гетероциклический арил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из атома(ов) кислорода, азота и серы, который может быть частично или полностью насыщенным, представляет собой предпочтительно фуран, тиофен, оксазол, тиазол, имидазол, пиридин, пиримидин, бензофуран, индол, бензотиазол.

В соединениях формулы (I-3) гидроксигруппа в 15-ом положении находится предпочтительно в α-конфигурации.

В соединениях формулы (I-3) С13-14 обозначает предпочтительно двойную связь.

В соединениях формулы (I-3) Z1-3 обозначает предпочтительно С1-15 алкилен. С1-8 алкилен более предпочтителен. И наиболее предпочтителен С1-4 алкилен.

В соединениях формулы (I-3) Z2-3 обозначает предпочтительно -СО-, -ОСО-, -COO-, -CONR11-3-, -OCONR17-3- или -ОСОО-. Более предпочтителен -ОСО-, -OCONR17-3- или -ОСОО-.

В соединениях формулы (I-3) Z3-3 обозначает предпочтительно С1-15 алкил или С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-3- или кольцом23. Более предпочтителен С 4-12 алкил.

В соединениях формулы (I-2) R1-2 обозначает предпочтительно -COO-Y2-R9-2 или -COO-Zl-2-Z2-2-Z3-2. Более предпочтителен -COO-Z1-2-Z2-2-Z3-2.

В соединениях формулы (I-2) Z1-2 обозначает предпочтительно С1-15 алкилен. Более предпочтителен С1-8 алкилен. И наиболее предпочтителен С1-4 алкилен.

В соединениях формулы (I-2) Z2-2 обозначает предпочтительно -CO-, -OCO-, -COO-, -CONR11-2-, -OCONR17-2- или -OCOO-. Более предпочтителен -OCO-, -CONR17-2- или -OCOO-.

В соединениях формулы (I-2) Z3-2 обозначает предпочтительно C1-15 алкил, С1-10 алкил, замещенный С1-10 алкокси, С1-10 алкилтио, С1-10 алкил-NR18-2 или кольцом12. Более предпочтителен С4-12 алкил.

В соединениях формулы (I-3) предпочтительные соединения представляют собой

соединение формулы (I-3-A-1)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-3-A-2)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-3-A-3)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-3-A-4)

(где все символы имеют указанные выше значения), и

соединение формулы (I-3-A-5)

(где все символы имеют указанные выше значения).

В соединениях формулы (I-2) предпочтительные соединения представляют собой

соединение формулы (I-2-A-1)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-2-A-2)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-2-A-3)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-2-A-4)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-2-A-5)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-2-A-6)

(где все символы имеют указанные выше значения).

В соединениях формулы (I-1) предпочтительные соединения представляют собой

соединение формулы (I-1-A-1)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-1-A-2)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-1-A-3)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-1-A-4)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-1-A-5)

(где все символы имеют указанные выше значения),

соединение формулы (I-1-A-6)

(где все символы имеют указанные выше значения).

Конкретно, соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, приведенные в указанных ниже таблицах 1-120, соединения, описанные в примерах и их нетоксичные соли.

Среди соединений формулы (I-1) предпочтительные соединения включают соединение, описанное в примере документа WO 00/03980. Более предпочтительные соединения включают соединения, перечисленные ниже.

Соединение (1)

Сложный метиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

Соединение (2)

Сложный метиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

Соединение (3)

Сложный метиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

Соединение (4)

Сложный метиловый эфир (9β,11α,15α,13Е)-9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

Соединение (5)

(11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота

Соединение (6)

(11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метил-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота

Соединение (7)

(11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-этоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота

Соединение (8)

(9β,11α,15α,13Е)-9-фтор-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота

Способ получения соединений по настоящему изобретению:

Соединения по настоящему изобретению, описываемые формулой (I-1), могут быть получены в соответствии со способами, описанными в WO 00/03980.

Соединения по настоящему изобретению, описываемые формулой (I-3), могут быть получены с помощью указанных ниже способов или с помощью способов, описанных в приведенных далее примерах.

1) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых Т3 обозначает кислород, и положение 13-14 обозначает двойную связь, иными словами соединения, имеющие формулу (IA):

где все символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены способами, описанными ниже.

Соединения формулы (IA) могут быть получены путем восстановления соединения формулы (II):

где А3', D3' и Е3' имеют те же значения, что и А3, D3 и Е3, соответственно, но гидроксил, амино, карбоксил или формил в группе, обозначаемой А3', D3' и Е3', может быть замещен при необходимости; и другие символы имеют указанное выше значение,

с последующим необязательным удалением защитной группы от полученного продукта.

Реакция восстановления известна и может быть проведена, например, путем обработки соединения органическим растворителем (например, тетрагидрофураном, диметоксиэтаном, толуолом, метиленхлоридом, диэтиловым эфиром, диоксаном) в присутствии восстановителя (например, боран-тетрагидрофуранового комплекса, боран-диметилсульфидного комплекса, диборана) и асимметрическим индуктором (например, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидином, (S)-2-метил-CBS-оксазаборолидином) при температуре от -20°С до 50°С.

Удаление защитной группы может быть осуществлено в соответствии с указанными ниже способами.

Реакция удаления защитной группы для карбоксила, гидроксила, амино или формила известна и включает, например, следующие процедуры:

1) щелочной гидролиз,

2) снятие защиты в кислых условиях,

3) снятие защиты путем гидрогенолиза,

4) снятие силильной защиты,

5) снятие защиты с использованием металла,

6) снятие защиты с использованием металлоорганического соединения.

Ниже указанные методы описываются более подробно.

(1) Снятие защиты путем щелочного гидролиза может быть осуществлено, например, в органическом растворителе (например, в метаноле, тетрагидрофуране, диоксане) при использовании гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида лития), гидроксида щелочноземельного металла (например, гидроксида бария, гидроксида кальция) или карбоната (например, карбоната натрия, карбоната калия) или их водного раствора или их смеси при температуре от 0°С до 40°С.

(2) Снятие защиты в кислых условиях может быть осуществлено, например, в органическом растворителе (например, в дихлорметане, хлороформе, диоксане, этилацетате, анизоле) с использованием органической кислоты (например, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, метансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты) или неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты) или их смеси (бромистый водород/уксусная кислота) при температуре от 0°С до 100°С.

(3) Снятие защиты путем гидрогенолиза может быть осуществлено, например, в растворителе (например, эфирного типа (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире), спиртового типа (например, в метаноле, этаноле), бензольного типа (например, в бензоле, толуоле), кетонового типа (например, в ацетоне, метилэтилкетоне), нитрилового типа (например, в ацетонитриле), амидного типа (например, в диметилформамиде), воде, этилацетате, уксусной кислоте или смеси двух или более указанных растворителей) в присутствии катализатора (например, палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никелевого катализатора Ренея) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давления водорода или в присутствии формиата аммония при температуре от 0 до 200°С.

(4) Снятие силильной защиты может быть осуществлено, например, в органическом растворителе, не смешивающимся с водой (например, в тетрагидрофуране, ацетонитриле) при использовании фторида тетрабутиламмония, при температуре от 0 до 40°С.

(5) Снятие защиты с помощью металла может быть осуществлено, например, в кислотном растворителе (в уксусной кислоте, буфере со значением pH от 4,2 до 7,2 или смеси его раствора с органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран) в присутствии цинкового порошка, при обработке ультразвуком или без нее, при температуре от 0 до 40°С.

(6) Снятие защиты с помощью комплекса металла может быть осуществлено, например, в органическом растворителе (например, в дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, этилацетате, ацетонитриле, диоксане, этаноле), воде или в смеси указанных растворителей, в присутствии улавливающего реактива (например, гидрида трибутилолова, триэтилсилана, димедона, морфолина, диэтиламина, пирролидина), в органической кислоте (например, в уксусной кислоте, муравьиной кислоте, 2-этилгексаноевой кислоте) и/или соли органической кислоты (например, 2-этилгексаноате натрия, 2-этилгексаноате калия), в присутствии или в отсутствие реактива фосфинового типа (например, трифенилфосфина) с использованием комплекса металла (тетракистрифенилфосфина палладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)а палладия(II), ацетата палладия(II), хлортрис(трифенилфосфин) родия(I) при температуре от 0 до 40°С.

Кроме указанных выше способов, снятие защиты может быть также осуществлено, например, способами, описанными в работе Грина (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999).

Защитная группа для карбоксила включает, например, метил, этил, аллил, т-бутил, трихлорэтил, бензил (Bn) и фенацил.

Защитная группа для гидроксила включает, например, метил, тритил, метоксиметил (MOM), 1-этоксиэтил (ЭЭ), метоксиэтоксиэтил (МЭЭ), 2-тетрагидропиранил (ТГП) триметилсилил (ТМС), триэтилсилил (ТЭС), т-бутилдиметилсилил (ТБДМС), т-бутилдифенилсилил (ТБДФС), ацетил (Ас), пивалоил, бензоил, бензил (Bn), п-метоксибензил, аллилоксикарбонил (Alloc) и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc).

Защитная группа для амино включает например, бензилоксикарбонил, т-бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил (Alloc), 1-метил-1-(4-бифенил)этоксикарбонил (Bpoc), трифторацетил, 9-флуоренилметоксикарбонил, бензил (Bn), п-метоксибензил, бензилоксиметил (БОМ), и 2-(триметилсилил)этоксиметил (СЭМ).

Защитная группа для формила представляет, например, ацеталь (например, диметилацеталь).

Защитная группа для карбоксила, гидроксила, амино или формила может быть любой другой, отличной от указанной выше, которая может быть легко и селективно удалена, и необязательно должна быть конкретно указана. Так, например, могут использоваться группы, указанные в работе Грина (T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley, New York, 1999).

Рассматриваемые соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены при использовании селективной методики снятия зашиты, которые понятны специалистам в данной области.

2) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых Т3 обозначает кислород и положение 13-14 обозначает одинарную связь, иными словами те, которые имеют формулу (IB):

где все символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены способами, описанными ниже.

Соединения формулы (IB) могут быть получены путем гидрирования соединения формулы (III):

где R29-3 обозначает водород или защитную группу для гидроксила, и другие символы имеют указанное выше значение,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Реакция гидрирования известна и может быть проведена, например, путем обработки соединения в органическом растворителе (например, эфирного типа (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире), спиртового типа (например, в метаноле, этаноле), бензольного типа (например, в бензоле, толуоле), кетонового типа (например, в ацетоне, метилэтилкетоне), нитрильного типа (например, в ацетонитриле), амидного типа (например, в диметилформамиде), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смеси одного или более из указанных растворителей) в присутствии катализатора (например, палладия на углероде, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никелевого катализатора Ренея) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давления водорода или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°С.

Удаление защитной группы может быть осуществлено способом, указанным в настоящем описании.

3) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых Т3 обозначает серу, иными словами те соединения, которые имеют формулу (IC):

где все символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IC) могут быть получены путем тиоамидирования соединений формулы (IV):

где все символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IC) могут быть получены путем тиоамидирования соединений формулы (IV):

где все символы имеют указанные выше значения,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Реакция тиоамидирования известна в технике и может быть проведена, например, при обработке соединения в органическом растворителе (например, в толуоле, диэтиловом эфире, метиленхлориде, хлороформе, диоксане, тетрагидрофуране) в присутствии тионирующего агента (например, реактива Лауссона (2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфида), пентоксида дифосфора) при температуре от 0°С до 150°С.

Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.

4) Среди соединений формулы (I-3) те, в которых D3 обозначает -СН2ОН, иными словами, те соединения, которые имеют восстановления соединений формулы (V):

где R30-3 обозначает С1-10 алкил, и другие символы имеют указанные выше значения,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Реакция восстановления известна в технике и может быть проведена, например, при обработке соединения в органическом растворителе (например, в тетрагидрофуране, диметоксиэтане, диэтиловом эфире, диметилформамиде, диоксане, метаноле, этаноле, изопропаноле) или в его водном растворе в присутствии восстановителя (например, боргидрида натрия, боргидрида лития) при температуре от 0 до 70°С.

Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.

5) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых D3 обозначает -CONR3-3SO2R4-3,-CONR6-3R7-3, -CONR6-3SO2R8-3 или -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-3-OH, те соединения, которые имеют формулу (IE):

где D3" обозначает -CONR3-3SO2R4-3, -CONR6-3R7-3, -CONR6-3SO2R8-3 или -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-3-OH, и другие символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IE) могут быть получены путем амидирования соединений формулы (VI):

где все символы имеют указанные выше значения,

соединением формулы (VII-1):

где все символы имеют указанные выше значения,

или соединением формулы (VII-2):

где все символы имеют указанные выше значения,

или соединением формулы (VII-3):

где все символы имеют указанные выше значения,

или соединением формулы (VII-4):

H―(NH-аминокислотный остаток-CO-)m-3-OH (VII-4)

где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (VII-4) могут быть замещены, при необходимости,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Реакция амидирования известна и включает, например, или соединением формулы (VII-4):

или соединением формулы (VII-4):

Н-(NH-аминокислотный остаток-СО-)m-3-ОН (VII-4)

где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (VII-4) могут быть замещены, при необходимости,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Реакция амидирования известна и включает, например, следующие варианты:

(1) с использованием галогенангидрида,

(2) с использованием смеси кислотных ангидридов,

(3) с использованием конденсирующего агента.

Далее указанные способы описываются более подробно.

(1) Способ с использованием галогенангидрида включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с агентом, галогенирующим кислоту (например, с оксалилхлоридом, тионилхлоридом) в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или в отсутствие растворителя при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником, и далее реакции полученного галогенангидрида с амином в инертном органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина) при температуре от 0°С до 40°С. При необходимости, галогенангидрид может быть подвергнут реакции в органическом растворителе (например, в диоксане, тетрагидрофуране) при использовании водного раствора щелочи (например, водного раствора бикарбоната натрия, гидроксида натрия) при температуре от 0°С до 40°С.

(2) Способ с использованием смешанного ангидрида кислоты включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с галогенангидридом (например, с пивалоилхлоридом, тозилхлоридом, мезилхлоридом) или производным кислоты (например, этилхлорформиатом, изобутилхлорформиатом) в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина) при температуре от 0° до 40°С, и далее реакции полученного смешанного ангидрида кислоты с амином в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) при температуре от 0° до 40°С.

(3) Способ с использованием конденсирующего агента включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты со спиртом в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина) с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (ЭДК), 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ), иодида 2-хлор-1-метилпиридиния, циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (ПФК) и с

где D3"' обозначает -O-(CO-аминокислотный остаток-NH)m-3-H или -OCO-R10-3, и другие символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IF) могут быть получены путем этерификации соединений формулы (VIII):

где R31-3 обозначает -OH или -CH2OH, и другие символы имеют указанные выше значения,

соединением формулы (IX-1):

HO-(CO-аминокислотный остаток-NH)m-3-H (IX-1)

где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (IX-1) могут быть, при необходимости, защищены,

или соединением формулы (IX-2):

где R10-3 имеет указанные выше значения,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Реакция этерификации известна и включает, например, где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (IX-1) могут быть, при необходимости, защищены,

или соединением формулы (IX-2):

где R10-3 имеет указанные выше значения,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Реакция этерификации известна и включает, например, следующие варианты:

(1) с использованием галогенангидрида,

(2) с использованием смеси кислотных ангидридов,

(3) с использованием конденсирующего агента. Ниже указанные способы описываются более подробно.

(1) Способ с использованием галогенангидрида включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с агентом на основе галогенированной кислоты (например, с оксалилхлоридом, тионилхлоридом) в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя, при температуре от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником, и далее реакции полученного галогенангидрида со спиртом в присутствии основания (пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина) в инертном органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране), при температуре от 0°С до 40°С. При необходимости, галогенангидрид может быть подвергнут реакции в растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина, диизопропилэтиламина), при температуре от 0 до 40°С, и далее реакции полученного смешанного ангидрида кислоты со спиртом в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране), при температуре от 0 до 40°С.

(3) Способ с использованием конденсирующего агента включает, например, проведение реакции карбоновой кислоты с амином в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, диметилформамиде, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране) или без растворителя в присутствии или в отсутствии основания (например, пиридина, триэтиламина, диметиланилина, диметиламинопиридина) с использованием конденсирующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (ЭДК), 1,1'-карбонилдиимидазола (КДИ), иодида 2-хлор-1-метилпиридиния, циклического ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты (ПФК) и с использованием или без использования 1-гидроксибензотриазола (HOBt), при температуре от 0 до 40°С.

Предпочтительно реакции (1), (2) и (3) проводят в атмосфере инертного газа (например, аргона, азота) без воды.

Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.

(7) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых D3 обозначает формил, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IG):

где все символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IG) могут быть получены путем окисления соединения формулы (X):

где все символы имеют указанные выше значения,

с последующим необязательным удалением защитной группы от конечного продукта.

Реакция окисления известна и включает, например, следующие способы:

(1) окисление по реакции Сверна,

(2) окисление с использованием реактива Десс-Мартена,

(3) окисление с использованием реактива TEMPO.

Ниже указанные способы описываются более подробно.

(1) Способ с использованием реакции окисления Сверна включает, например, проведение реакции оксалилхлорида с диметилсульфоксидом в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане) при температуре -78°С, далее реакции полученного раствора со спиртовым соединением и далее - с третичным амином (например, триэтиламином, N,N-диизопропилэтиламином, N-метилморфолином, N-этилпиперидином, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном), при температуре от -78°С до 20°С.

(2) Способ с использованием реактива Десс-Мартена включает, например, обработку соединения в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, т-бутиловом спирте) в присутствии реактива Десс-Мартена (1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензоиодоксол-3-(1Н)-она) в присутствии или в отсутствие основания (например, пиридина), при температуре от 0 до 40°С.

(3) Способ с использованием реактива TEMPO включает, например, обработку соединения в органическом растворителе (например, в хлороформе, дихлорметане, тетрагидрофуране, толуоле, ацетонитриле, этилацетате, воде) или в смеси указанных растворителей в присутствии реактива TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси, свободный радикал) и (ре)окислителем (водным раствором перекиси водорода, гипохлоритом натрия, 3-хлорпербензойной кислотой, диацетатом иодбензола, пероксимоносульфатом кальция (Оксон (Oxon) - торговое наименование) в присутствии или в отсутствие соли четвертичного аммония (например, хлорида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония) в присутствии или в отсутствие неорганической соли (например, бромида натрия, бромида калия) в присутствии или в отсутствие неорганического основания (например, гидрокарбоната натрия, ацетата натрия), при температуре от 20° до 60°С.

Реакция окисления не ограничивается указанными выше раствором перекиси водорода, гипохлоритом натрия, 3-хлорпербензойной кислотой, диацетатом иодбензола, пероксимоносульфатом кальция (Оксон (Oxone) - торговое наименование) в присутствии или в отсутствие соли четвертичного аммония (например, хлорида тетрабутиламмония, бромида тетрабутиламмония) в присутствии или в отсутствие неорганической соли (например, бромида натрия, бромида калия) в присутствии или в отсутствие неорганического основания (например, гидрокарбоната натрия, ацетата натрия), при температуре от 20° до 60°С.

Реакция окисления не ограничивается указанными выше способами и может быть проведена с использованием любого другого способа, приводящего к легкому и селективному окислению спирта в кетон. Так, например, применимым в данном контексте процессом является любая реакция окисления Джонса, реакция окисления с использованием ХХП (хлорхромата пиридиния), реакция окисления комплексом триоксида серы-пиридина, или способ, описанный в монографии Рихарда (Richard С. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., (1989), pp.604-614).

Удаление защитной группы может быть осуществлено указанным в настоящем описании способом.

(8) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых D3 обозначает -COOR2-3-, -COOR9-3 или -COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IH):

где D3"" обозначает -COOR2-3-, -COOR9-3 или -COO-Z1-3-Z2-3-Z3-3 и другие символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IH) могут быть получены путем этерификации соединения формулы (VI):

где все символы имеют указанные выше значения,

соединением формулы (XI-1):

где R31-3 обозначает гидроксил или галоген, и другие символы имеют указанные выше значения,

или соединением формулы (XI-2):

где все символы имеют указанные выше значения,

или соединением формулы (XI-3):

где Z1-3-1, Z2-3-1 и Z3-3-1 имеют те же значения, что и Z1-3, Z2-3 и Z3-3, соответственно, но гидроксил, аминогруппа, карбоксилили формил в группе Z1-3-1-Z2-3-1-Z3-3-1 могут быть необязательно защищены, при необходимости,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Этерификация соединением формул (XI-1), (XI-2) и (XI-3), в которых R31-3 обозначает гидроксил, может быть осуществлена указанным выше способом.

Этерификация соединением формул (XI-1), (XI-2) и (XI-3), в которых R31-3 обозначает галоген, может быть осуществлена, например, в органическом растворителе (например, в диметилформамиде, тетрагидрофуране, диоксане, диэтиловом эфире, диметилацетамиде) в присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната цезия, карбоната натрия, гидрокарбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида натрия), при температуре от 0 до 150°С.

Удаление защитной группы может быть осуществлено приведенным в описании способом.

9) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых заместитель Е3 обозначает аминогруппу, могут быть получены путем восстановления нитрогруппы.

Реакция восстановления нитрогруппы известна и может быть проведена, например, путем гидрогенолиза и восстановления органическим металлом.

Реакция гидрогенолиза известна и снятие защиты путем гидрогенолиза может быть осуществлено, например, в инертном растворителе (например, эфирного типа (например, в тетрагидрофуране, диоксане, диметоксиэтане, диэтиловом эфире), спиртового типа (например, в метаноле, этаноле), бензольного типа (например, в бензоле, толуоле), кетонового типа (например, в ацетоне, метилэтилкетоне), нитрильного типа (например, в ацетонитриле), амидного типа (например, в диметилформамиде), в воде, этилацетате, уксусной кислоте или в смеси двух или более указанных растворителей) в присутствии катализатора гидрирования (например, палладия на угле, палладиевой черни, палладия, гидроксида палладия, диоксида платины, никеля, никелевого катализатора Ренея, хлорида рутения) в присутствии или в отсутствие неорганической кислоты (например, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, гипохлорной кислоты, борной кислоты, тетрафторборной кислоты) или органической кислоты (уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давлении водорода или в присутствии формиата аммония, при температуре от 0 до 200°С. Вместо кислоты, если следует ее использовать, может быть взята ее соль.

Реакция восстановления органическим металлом известна и может быть осуществлена, например, в растворителе, смешивающимся с водой (например, в этаноле, метаноле) в присутствии или в отсутствие водного раствора хлористоводородной кислоты при использовании органического металла (например, цинка, железа, олова, хлорида олова, хлорида железа), при температуре от 50 до 150°С.

10) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых Т3 обозначает кислород и Х3 обозначает -CH2-, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IJ):

где все символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IJ) могут быть получены путем восстановительного аминирования соединения формулы (XIII):

где все символы имеют указанные выше значения,

соединением формулы (XIII):

где A3" обозначает A1'-3 или A2'-3,

A1'-3 обозначает

1) линейный С1-7 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),

2) линейный С2-7 алкенилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами), или

3) линейный С1-7 алкинилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),

A2'-3 обозначает G1'-3-G2-3-G3-3-,

G1'-3 обозначает

1) одинарную связь,

2) линейный С1-3 алкилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),

3) линейный С2-3 алкенилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами), или

4) линейный С2-3 алкинилен, необязательно замещенный одним или двумя С1-4 алкилом(ами),

и другие символы имеют указанные выше значения,

при последующем необязательном удалении защитной группы с полученного продукта.

Реакция восстановительного аминирования известна и может быть осуществлена, например, в органическом растворителе (например, в этилацетате, дихлорэтане, дихлорметане, диметилформамиде, тетрагидрофуране, уксусной кислоте или их смеси) в присутствии восстановителя (например, триацетоксиборгидрида натрия, борцианогидрида натрия, боргидрида натрия, боргидрида цинка, гидрида диизобутилалюминия), при температуре от -15 до 100°С, или в органическом растворителе (например, в этилацетате, дихлорэтане, дихлорметане, метаноле, этаноле, уксусной кислоте или их смеси) в присутствии катализатора (например, палладия на угле, палладиевой черни, гидроксида палладия, оксида платины, никелевого катализатора Ренея) при нормальном давлении или в атмосфере повышенного давления водорода, при температуре от 0 до 200°С.

Удаление защитной группы может быть осуществлено приведенным в описании способом.

Среди соединений по настоящему изобретению те соединения, которые имеют формулу (I-2), могут быть получены указанными ниже способами или в соответствии со способами, описанными в приведенных ниже примерах.

1) Среди соединений формулы (I-3) те соединения, в которых R1-2 обозначает -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-2-OH, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IK):

где R1-2-1 обозначает -CO-(NH-аминокислотный остаток-CO)m-2-OH и другие символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IK) могут быть получены путем амидирования соединения формулы (I-1), в котором R1-1 обозначает гидрокси, иными словами, соединения формулы (I-1-1):

где все символы имеют указанные выше значения,

соединением формулы (XIV):

H―(NH-аминокислотный остаток-CO)m-2-OH (XIV)

где все символы имеют указанные выше значения, но аминогруппа, гидроксил или карбоксил в соединении формулы (XIV) могут быть необязательно защищены, при необходимости,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Амидирование и снятие защиты может быть осуществлено указанным выше способом.

2) Среди соединений формулы (I-2) те соединения, в которых R1-2 обозначает -COO-Y2-R9-2 или -COO-Z1-2-Z2-2-Z2-3, иными словами, те соединения, которые имеют формулу (IL):

где R1-3-2 обозначает -COO-Y2-R9-2 или COO-Z1-2-Z2-2-Z2-3 и другие символы имеют указанные выше значения,

могут быть получены указанными ниже способами.

Соединения формулы (IL) могут быть получены путем этерификации соединения формулы (I-1-1):

где все символы имеют указанные выше значения,

соединением формулы (XV-1):

где R23-2 обозначает гидроксил или галоген, и другие символы имеют указанные выше значения,

или соединением формулы (XV-2):

где Z1-2-1, Z2-2-1 и Z3-2-1 имеют те же значения, что и Z1-2, Z2-2 и Z3-2, соответственно, но гидроксил, аминогруппа, карбоксилили формил в группе Z1-2-1-Z2-2-1-Z3-2-1 могут быть необязательно защищены, при необходимости,

с последующим необязательным удалением защитной группы с полученного продукта.

Этерификация соединением формул (XV-1) и (XV-2), в которых R23-2 обозначает гидроксил, может быть осуществлена указанным выше способом.

Этерификация соединением формул (XV-1), (XV-2), в которых R23-2 обозначает галоген, может быть осуществлена указанным выше способом.

Снятие защиты может быть осуществлено приведенным в описании способом.

Соединения формулы (II), (VII-1), (VII-2), (VII-3), (IX-1), (IX-2), (XI-1), (XI-2), (XII), (XIII), (XIV), (XV-1) и (XV-2) известны или могут быть легко получены в соответствии с известными способами.

Например, соединения формул (II) и (XII) могут быть получены по приведенным ниже реакционным схемам 1, 2 и 3.

В приведенных ниже реакционных схемах Boc обозначает т-бутоксикарбонил, R32-3 обозначает защищенный гидроксил, Ac обозначает ацетильную группу, R33-3 обозначает галоген, R34-3 обозначает С1-3 алкилен, R35-3 обозначает С1-4 алкилен, R36-3 обозначает защищенную аминогруппу и другие символы имеют указанные выше значения.

На реакционных схемах 1, 2 и 3 исходные соединения формул (XVI), (XVII), (XXIII), (XXVII), (XXVIII), (XXXII) и (XXXIII) известны или могут быть легко получены известными способами.

Продукт, получаемый на каждой стадии реакционной последовательности в данном описании, может быть очищен обычным способом, например, путем отгонки при нормальном или пониженном давлении или с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, тонкослойной хроматографии или колоночной хроматографии на силикагеле или силикате магния, или путем промывки или рекристаллизации. Очистка может быть проведена на каждой стадии реакционной последовательности или только после некоторых стадий реакционной последовательности.

Промышленное применение

Применение для получения фармацевтических препаратов:

Соединения по настоящему изобретению, описываемые формулами (I-2) и (I-3), действуют специфически и сильно на подтип ЕР4 рецептора PGE, и таким образом рассматриваются как полезные для профилактики и/или лечения иммунологических заболеваний (например, аутоиммуных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматизм и системная красная волчанка, реакция отторжения тканей после трансплантации органов) и других заболеваний, таких как астма, гибель нейроцитов, артрит, легочная недостаточность, фиброз легких, эмфизема легких, бронхит, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, гепатопатия, острый гепатит, нефрит (острый нефрит, хронический нефрит), почечная недостаточность, гипертензия, ишемия миокарда, синдром системной воспалительной реакции, септицемия, синдром гемофагоцитоза, синдром активации макрофагов, болезнь Стила, болезнь Кавасаки, термический ожог, системная гранулема, язвенный колит, болезнь Крона, гиперцитокинемия при проведении диализа, синдром множественной дисфункции органов и шок. Рецептор ЕР4 принимает участие также в защите слизистой мембраны и таким образом может быть полезен для предупреждения и/или лечения язвы желудочно-кишечного тракта, такой как язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, а также стоматита. Рецептор ЕР4 также обладает трихогенным действием и способствует росту волос, и в этой связи рассматривается как полезный для предупреждения и/или лечения алопеции. Кроме того, считается также, что рецептор EP4 принимает участие в развитии цервикального канала и таким образом рассматривается как средство, способствующее развитию цервикального канала.

Кроме того, соединение, связывающееся с рецептором EP4, способно ускорять остеогенез и, таким образом, рассматривается не только как полезное для предупреждения и/или лечения заболеваний костей, при которых уменьшается костная масса, например (1) первичного остеопороза, связанного, например, с возрастом, менопаузой, овариэктомией; (2) вторичного остеопороза (например, остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, остеопороза, индуцированного гипертиреозом, остеопороза, вызванного обездвиживанием, остеопороза, вызванного гепарином, остеопороза, вызванного иммуносупрессией, остеопороза, связанного с почечной недостаточностью, остеопороза воспалительной природы, остеопороза, развивающегося при синдроме Кушинга, ревматического остеопороза) (3) костных заболеваний, таких как костный метастаз, гиперкальциемия, болезнь Пейджета, недостаточность кости (резорбция альвеолярного отростка, резорбция нижнечелюстной кости, идиопатическая недостаточность костеобразования в детском возрасте) и остеонекроза, но также полезен в качестве средства ускорения остеогенеза/лечения после костной хирургии (например, при переломах, костной пластики, искусственном артрогенезе, артродезе позвонков и в других случаях восстановления кости) или для замещения при костной трансплантации.

Кроме того, ЕР4 действует как индуктор физиологического засыпания и ингибитор агрегации тромбоцитов, так что соединение, связывающееся с рецептором ЕР4, следует рассматривать как полезное для предупреждения расстройств сна и тромбоза.

Соединение, селективно связывающееся с ЕР4, не обладает ни болевым эффектом, в основном свойственным ЕР1, ни способностью вызывать сокращение матки, свойственной в основном ЕР3 и таким образом может рассматриваться как фармацевтический препарат, не имеющий таких побочных эффектов.

Среди соединений, описываемых формулой (I-3), имеются как такие, которые связываются с рецептором ЕР4, так и такие соединения, которые связываются с рецептором ЕР2. Соединение, связывающееся с рецептором ЕР2, рассматривается как полезное для предупреждения и/или лечения иммунологических заболеваний (например, аутоиммунных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз (БАС), рассеянный склероз, синдром Шегрена, хронический ревматизм и системная красная волчанка, реакция отторжения тканей после трансплантации органов) и других заболеваний, таких как астма, гибель нейроцитов, недоношенность, выкидыш, проблемы с иннервацией сетчатки (pars nervosa retinae), такие как глаукома, недостаточность эрекции, артрит, нарушения легочной функции, фиброма легкого, эмфизема легких, бронхит, хроническая обструктивная болезнь дыхательных путей, гепатопатия, острый гепатит, шок, нефрит, почечная недостаточность, нарушение кровообращения (например, гипертензия, ишемия миокарда, хроническая обструкция артерий, вибрационная болезнь), синдром системной воспалительной реакции, септицемия, синдром гемофагоцитоза, синдром активации макрофагов, болезнь Стила, болезнь Кавасаки, термический ожог, системная гранулема, язвенный колит, болезнь Крона, гиперцитокинемия при проведении диализа, синдром множественной дисфункции органов и болезнь костей (например, перелом, рефрактура, трудноизлечиваемый перелом, недостаточность сцепления кости, псевдоартроз, остеомаляция, костная болезнь Пейджета, спондилит, распространение рака на кости, остеоартрит, деструкция костей/хряща в связи с аналогичными заболеваниями). Соединения, связывающиеся с рецептором EP2, рассматриваются как средства, полезные для ускорения остеогенеза/лечения после костной хирургии (например, при переломах, трансплантации кости, искусственном артрогенезе, артродезе позвонков, хирургии при множественной миеломе, раке легкого, раке молочной железы и т.п., и других процедурах восстановления кости) или для замещения при костной трансплантации. Указанное соединение рассматривается также как средство, полезное для ускорения и регенерации периодонта при болезни периодонта.

Можно ожидать, что соединение, связывающееся и с EP4 рецептором, и с EP2 рецептором будут проявлять аддитивный или синергический эффект на заболевания, связанные с обоими рецепторами.

Соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3) или представляющие собой их нетоксичную соль, может вводиться в сочетании с другими фармацевтическим препаратами для достижения следующих целей:

1) Для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, с которым оно объединяется;

2) Для улучшения кинетики/всасывания соединения, с которым оно объединяется, и для снижения дозы такого соединения и/или

3) Для устранения побочного эффекта соединения, с которым оно объединяется.

Соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), и другие фармацевтические препараты могут вводиться в виде препаративной формы, содержащей указанные компоненты в составе одного препарата, или они могут вводиться в виде разных препаратов. В том случае, когда указанные фармацевтические препараты вводятся в виде различных препаратов, они могут вводиться одновременно или в разное время. В последнем случае соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), может вводиться перед другими фармацевтическими препаратами. Альтернативно, другие фармацевтические препараты могут вводиться перед соединением, описываемым формулами (I-1), (I-2) или (I-3). Способ введения указанных фармацевтических препаратов может быть одинаковым или разным.

Заболевания, на которые указанные выше объединенные препараты оказывают профилактическое и/или лечебное воздействие, конкретно не ограничиваются, но могут включать те заболевания, в отношении которых профилактический и/или лечебный эффект соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), будет компенсирован или усилен.

Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при заболевании костей включают ингибитор фосфодиэстераз-4, бифосфонатный препарат, препарат витамина D, адъювант кальция, препарат эстрогена, препарат кальцитонина, препарат на основе изофлавона, препарат анаболического стероида, препарат витамина К, ингибитор катепсина К, простагландины, статин, паратиреоидный гормон и факторы роста.

Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при хроническом обструктивном заболевании легкого и/или астме включают ингибитор фосфодиэстараз-4, стероидный препарат, стимулятор β2-адренорецептора, антагонист рецептора лейкотриена, ингибитор фермента синтеза тромбоксана, антагонист рецептора тромбоксана A2, ингибитор медиатора высвобождения, антигистамины, ксантиновые производные, антихолинергический препарат, ингибитор цитокина, простагландины, ингибитор форсколинэластазы, ингибитор металлопротеазы, отхаркивающее средство и антибиотики.

Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при артрите или хроническом ревматическом артрите включают ингибитор метапротеазы, иммуносупрессор, нестероидное противовоспалительное средство (НСПВС), стероидный препарат и ингибитор фосфодиэстераз-4.

Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при недостаточности эректильной функции включают ингибитор фосфодиэстераз-5.

Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при шоке включают ингибитор эластазы.

Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при колите включают ингибитор NO-синтазы, ингибитор поли(ADP-рибоза)полимеразы, ингибитор ингибитор фосфодиэстараз-4, ингибитор эластазы и антагонист интерлейкин-8.

Примеры других фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), при гипертензии включают антагонист кальция, антагонист ангиотензина II, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, ингибитор фосфодиэстараз-4 и диуретик.

Примеры ингибиторов фосфодиэстараз-4 включают: ролипрам, циломиласт (торговое название Ariflo), Bay 19-8004, NIK-616, циломиласт (ВУ-217), ципамфиллин (BGL-61063), атизолам (СР-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4386 и IC-485.

Примеры ингибиторов фосфодиэстараз-5 включают силденафил.

Примеры бифосфонатного препарата включают алендронат натрия, хлодронат динатрия, памидронат динатрия, этидронат динатрия, ивандронат, инкадронат динатрия, минодронат, олпадронат, ризедронат натрия, тилдронат и золедронат.

Примеры кальцитонинов включают кальцитонин и элкатонин.

Примеры простагландинов (далее называемые сокращенно как "PG") включают агонист рецептора PG и антагонист рецептора PG.

Примеры рецептора PG включают PGE рецепторы (ЕР1, ЕР2, ЕР3, ЕР4), PGD рецепторы (DP), PGF рецепторы (FP) и PGI рецепторы (IP).

Примеры стероидного препарата для наружного применения включают пропионат клобетазола, ацетат дифлоразона, флуоцинонид, фуранкарбоксилат монометазона, дипропионат бетамезона, бутиропропионат бетаметазона, валерат бетаметазона, дифлупреднат, будезонид, валерат дифлукортолона, амцинонид, гальцинонид, дексаметазон, пропионат дексаметазона, валерат дексаметазона, ацетат дексаметазона, ацетат гидрокортизона, бутират гидрокортизона, ацетопропионат гидрокортизона, пропионат депродона, валероацетат преднизолона, ацетонид флуоцинолона, дипропионат беклометазона, ацетонид триамцинонида, пивалат флуметазона, преднизолон, пропионат беклометазона и флудроксикортид.

Примеры стероидных препаратов для внутреннего применения или инъекции включают ацетат кортизона, гидрокортизон, натрий-фосфат гидрокортизона, натрий-сукцинат гидрокортизона, ацетат флудрокортизона, преднизолон, ацетат преднизолона, натрий-сукцинат преднизолона, бутилацетат преднизолона, натрий-фосфат преднизолона, ацетат галопредона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, натрий-сукцинат метилпреднизолона, триамцинолон, ацетат триамцинолона, ацетонид триамцинолона, дексаметазон, ацетат дексаметазона, натрий-фосфат дексаметазона, пальмитат дексаметазона, ацетат параметазона и бетаметазон.

Примеры стероидных препаратов для ингаляционного приема включают пропионат беклометазона, пропионат флутиказона, будезонид, флунизолид, триамцинолон, ST-126P, циклезонид, паломитионат дексаметазона, фуранкарбоксилат монометазона, сульфонат прастерона, дефлазакорт, срептанат метилпреднизолона и натрий-сукцинат метилпреднизолона.

Примеры стимулятора β2-адренорецептора включают гидробромид фенотерола, сульфат сальбутамола, сульфат тербуталина, фумарат формотерола, ксинафоат сальметерола, сульфат изопротенола, сульфат орципреналина, сульфат хлоропреналина, эпинефрин, гидрохлорид триметохинола, сульфат гексопреналинилмезила, гидрохлорид прокатерола, гидрохлорид тулобутерола, тулобутерол, гидрохлорид пирбутерола, гидрохлорид кленбутерола, гидрохлорид мабутерола, гидрохлорид ритодрина, бамбутерол, гидрохлорид допексамина, тартрат мерадрина, AR-C68397, левосальбутамол, R,R-формотерол, KUR-1246, KUL-7211, AR-C89855 и S-1319.

Примеры антагониста рецептора лейкотриена включают гидрат пранлукаста, монтелукаст, зафирлукаст, сератродаст, MCC-847, KCA-757, CD-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484, RS-635, A-93178, S-36496, BIIL-284 и ONO-4057.

Примеры ингибитора фермента синтеза тромбоксана включают гидрохлорид озагрела и натрий-имитродаст.

Примеры антогониста А2 рецептора тромбоксана включают сератродаст, раматробан, дигидрат кальций-домитробана и КТ-2-962.

Примеры ингибитора медиатора высвобождения включают траниласт, кромогликат натрия, анлексанокс, репиринаст, ибудиласт, тазаноласт и пемилоласт натрия.

Примеры антигистаминов включают фумарат кетотифена, мекитазин, гидрохлорид азеластина, оксатомид, терфенадин, фумарат эмедастина, гидрохлорид эпинастина, астемизол, эбастин, гидрохлорид цетиризина, бепотастин, фексофенадин, лолатадин, деслолатадин, гидрохлорид олопатадина, ТАК-427, ZCR-2060, NIP-530, фуроат мометазона, мизоластин, BP-294, андоласт, ауранофин и акрибастин.

Примеры ксантиновых производных включают аминофиллин, теофиллин, доксофиллин, ципамфиллин и дипрофиллин.

Примеры антихолинергического препарата включают бромид ипратропия, бромид окситропия, бромид флутропия, темиверин, бромид тиотропия и реватропат (UK-112166).

Примеры ингибитора цитокина включает тозилат суплатаста (торговое название IPD).

Примеры отхаркивающего средств включают фенхель-аммонийный препарат, гидрокарбонат натрия, гидрохлорид бромгексина, карбоцистеин, гидрохлорид амброксола, гидрохлорид амброксола с замедленным высвобождением, гидрохлорид метилцистеина, ацетилцистеин, гидрохлорид L-этилцистеина и тилоксапол.

Примеры факторов роста включают фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста гепатоцитов (HGF) и инсулиноподобный фактор роста.

Примеры нестероидных противовоспалительных средств включают сасапирин, салицилат натрия, аспирин, композицию диалюмината аспирина, дифлунизал, индометацин, супрофен, уфенамат, диметилизопропилазулен, буфексамак, фелбинак, диклофенак, толметин натрия, Клинорил, фенбуфен, напметон, проглуметацин, индометацин-фарнезил, ацеметацин, малеат проглуметацина, амфенак натрия, мофезолак, этодолак, ибупрофен, ибупрофен-пиконол, напроксен, флурбипрофен, аксетил-флурбипрофен, кетопрофен, кальций-фенопрофен, тиапрофенен, оксапрозин, пранопрофен, натрий-локсопрофен, алюминопрофен, залтопрофен, мефенаминовую кислоту, мефанамат алюминия, толфенаминовую кислоту, флоктафенин, кетофенилбутазон, оксифенбутазон, пироксикам, теноксикам, анпироксикам, напагельновый крем, эпиризол, гидрохлорид тиарамида, гидрохлорид тиноридина, эморфазон, сульпирин, Мигренин, Саридон, Седес G, Амипило N, Сорбон, пириновое системное жаропонижающее средство, ацетаминофен, фенацетин, мезилат диметотиазина, композицию симетрида и системное жаропонижающее средство на основе антипирина.

Примеры диуретика включают маннит, фуросемид, ацетазоламид, диклофенамид, матазоламид, трихлорметиазид, мефрузид, спинолактон и аминофиллин.

Весовое соотношение соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) и (I-3), и других фармацевтических препаратов конкретно не ограничивается.

В указанное сочетание могут быть необязательно добавлены два или более других фармацевтических препарата.

Примеры подходящих фармацевтических препаратов, подходящих для компенсации и/или усиления профилактического и/или лечебного эффекта соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), включают не только те, которые были обнаружены, но также те, которые будут найдены на основе описанного выше механизма действия.

Для целей использования соединения по настоящему изобретению, описываемого формулами (I-2) и (I-3), или соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, указанные соединения обычно вводят в организм или в локальную часть организма человека перорально или парентерально.

Доза указанных соединений зависит от возраста, веса и симптомов заболевания пациента, качества лекарственного средства, способа введения, времени лечения и т.п. На практике, однако, указанные соединения вводят перорально однократно или несколько раз в день, каждое, в количестве от 1 нг до 100 мг взрослому человеку, а парентерально один или несколько раз в день, каждое, в количестве от 0,1 нг до 10 мг взрослому человеку или непрерывно вводят в вену в течение времени от 1 часа до 24 часов в день.

Однако следует отметить, что доза указанных соединений может быть меньше, чем указанное выше значение, или может возникнуть необходимость повысить указанный диапазон, поскольку доза варьирует в зависимости от разных условий, как указывалось выше.

В том случае, когда соединения по настоящему изобретению, описываемые формулами (I-2) и (I-3), или соединения, описываемые формулами (I-1), (I-2) и (I-3), вводят в сочетания с другими фармацевтическими препаратами, они используются в виде твердого или жидкого средства для перорального введения, инъекции, средства для наружного применения, в виде суппозитория, глазных капель или ингаляционного препарата для парентерального введения или т.п.

Примеры твердого средства для перорального введения включают таблетку, пилюлю, капсулу, порошок и гранулу. Примеры капсулы включают твердую капсулу и мягкую капсулу.

В таком твердом средстве для внутреннего введения используют один или более активных материалов в виде препарата, изготавливаемого обычным способом, содержащего только указанный активный материал или в сочетании с носителем (например, с лактозой, маннитом, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом), связующим веществом (например, гидроксипропилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, метасиликоалюминатом магния), средством, способствующим разложению (например, фибриногликолятом кальция), средством, способствующим скольжению (например, стеаратом магния), стабилизатором, средством, способствующим растворению (например, глутаминовой кислотой, аспарагиновой кислотой) и т.п. Твердое средство может быть покрыто оболочкой с использованием соответствующего средства (например, белого сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы) в виде одного, двух или более слоев. Альтернативно, твердое средство может быть капсулировано с помощью абсорбируемого материала, такого как желатин.

Примеры жидкого средства для перорального введения включают фармацевтически приемлемые водный раствор, суспензию, эмульсию, сироп и эликсир. В таком жидком средстве растворяют один или более активных агентов, суспендированных или эмульгированных в обычно используемом растворителе (например, в очищенной воде, этаноле и их смесях). Кроме того, такой жидкий агент может включать увлажнитель, суспендирующее средство, эмульгатор, подсластитель, вкусовое вещество, консервант, буфер и т.п.

Средство для парентерального введения может иметь форму, например, мази, геля, крема, влажного компресса, пасты, линимента, ингалятора небулайзера, распылителя, глазных капель, коллинария (collinarium) и т.п. Указанные средства содержат, каждый, один или более активных материалов и готовятся известным методом или с применением обычных композиций.

Мазь получают на основе любой известной или обычно используемой препаративной формы. Так, например, один или более активных материалов растирают или растворяют в основе с получением такой мази. Мазевую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Более конкретно, могут использоваться средства из приведенного перечня: высшая алифатический кислота или сложный эфир высшей алифатической кислоты (например, адипиновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота, сложный эфир адипиновой кислоты, сложный эфир миристиновой кислоты, сложный эфир пальмитиновой кислоты, сложный эфир стеариновой кислоты, сложный эфир олеиновой кислоты,) воск (например, пчелиный воск, воск жировых тканей кита, церезин), поверхностно-активное средство (например, сложный эфир полиоксиэтиленалкилэтерофосфорной кислоты), высший спирт (например, цетанол, стеариновый спирт, цетостеариловый спирт), силиконовое масло (например, диметилполисилоксан), углеводород (например, гидрофильный вазелин, белый вазелин, очищенный ланолин, жидкий парафин), гликоль (например, этиленгликоль, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, макрогол), растительное масло (например, касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, скипидарное масло), животное масло (норковое масло, вителиновое масло, скваленовое масло) вода, ускоритель всасывания и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в смеси двух или более средств. Основа также может включать смачивающее средство, консервант, стабилизатор, антиоксидант парфюмерную отдушку и т.п.

Гель получают на основе известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением такого геля. Гелевую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться низший спирт (например, этанол, изопропиловый спирт), желирующее средство (например, карбоксиметилцелюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцелюлоза, этилцеллюлоза), нейтрализатор (например, триэтаноламин, диизопропаноламин), поверхностно-активное средство (например, моностеарат полиэтиленгликоля), камедь, вода, ускоритель всасывания и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в смеси двух или более указанных средств. Гелевая основа также может включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.

Крем получают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением такого крема. Кремовую основу выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться сложный эфир высшей алифатической кислоты, низший спирт, углеводород, поливалентный спирт (например, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль), высший спирт (например, 2-гексилдеканол, цетанол), эмульгатор (например, полиоксиэтиленалкиловый эфир, сложный эфир алифатической кислоты), вода, ускоритель всасывания и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в сочетании смеси двух или более указанных средств. Кремовая основа также может включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.

Влажный компресс получают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением разминаемой смеси, которую затем распределяют на подложке с получением такого влажного компресса. Основу влажного компресса выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться загуститель (например, полиакриловая кислота, поливинилпирролидон, аравийская камедь, крахмал, желатин, метилцеллюлоза), увлажнитель (например, мочевина, глицерин, пропиленгликоль), наполнитель (например, каолин, оксид цинка, тальк, кальций, магний), воду, средство, способствующее растворению, средство, способствующее склеиванию и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в сочетании смеси двух или более указанных средств. Основа для влажного компресса может также включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.

Пастообразное средство приготавливают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют в основе с получением разминаемой смеси, которую затем распределяют на подложке с получением такого пастообразного средства. Основу для пастообразного средства выбирают из известных или обычно используемых материалов. Так, например, могут использоваться полимерная основа, жир и масло, высшая алифатическая кислота, средство, способствующее склеиванию, и профилактическое средство от сыпи, поодиночке или в сочетании смеси двух или более указанных средств. Основа пастообразного средства может также включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.

Линимент получают на основе любой известной или обычно используемой композиции. Так, например, один или более активных материалов растворяют, суспендируют или эмульгируют в воде, спирте (например, этаноле, полиэтиленгликоле), высшей алифатической кислоте, глицерине, мыле, эмульгаторе, суспендирующем средстве и т.п., поодиночке или в сочетании двух или более средств, с получением такого линимента. Линимент также может включать смачивающее средство, антиоксидант, парфюмерную отдушку и т.п.

Аэрозольный, ингалируемый и распыляемый препараты могут, каждый, включать стабилизатор, такой как гидросульфит натрия, и буфер, способный поддерживать изотоничность, такой как средство, способствующее изотоничности (например, хлорид натрия, цитрат натрия, лимонная кислота). Способ получения спрея описан, например, в патентах США 2868691 и 3095355. Указанные средства могут иметь вид аэрозоля.

Инъекционное средство для парентерального введения может иметь вид раствора, суспензии, эмульсии или твердой инъекции, которую впоследствии растворяют или суспендируют в растворителе перед использованием. Инъекционное средство готовят путем растворения, суспендирования или эмульгирования одного или более активных материалов в растворителе. В качестве такого растворителя может использоваться дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, растительное масло, спирт, такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этанол и т. п., поодиночке или в сочетании. Инъекционное средство может также включать стабилизатор, средство, способствующее растворению (например, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, Полисольват 80 (торговое наименование)), суспендирующее средство, эмульгатор, успокаивающее средство, буфер, консервант и т.п. Инъекционное средство стерилизуют на конечной стадии изготовления с использованием асептического процесса. Альтернативно, асептическое твердое средство, такое как приготовленный ранее лиофильно высушенный продукт, может быть подвергнут асептической обработке или может быть растворен асептически в стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием.

Глазные капли для парентерального введения могут иметь вид жидкости, суспензии, эмульсии или мази или могут растворяться в растворителе перед использованием.

Указанные глазные капли получают с помощью любого известного спсоба. Так, например, один или более активных материалов растворяют, суспендируют или эмульгируют в растворителе. В качестве такого растворителя для глазных капель может использоваться стерильная очищенная вода, физиологический раствор и другие водные или неводные растворы (например, растительное масло), поодиночке или в сочетании. Глазные капли могут включать средства, способствующие изотоничности (например, хлорид натрия, концентрированный глицерин), забуферивающее средство (например, фосфат натрия, ацетат натрия), поверхностно-активное средство (например, Полисольват 80 (торговое наименование), полиоксилстеарат 40, полиоксиэтилен-содержащее касторовое масло), стабилизатор (цитрат натрия, эдетат натрия), консервант (например, хлорид бензалкония, парабен) и т.п., при соответствующем выборе по необходимости. Глазные капли стерилизуют на конечной стадии изготовления или получают с использованием асептического процесса. Альтернативно, асептическое твердое средство, такое как приготовленный ранее лиофильно высушенный продукт, может быть подвергнут асептической обработке или может быть растворен асептически в стерильной дистиллированной воде для инъекций или другом растворителе перед использованием.

Ингаляционное средство для парентерального введения может иметь вид аэрозоля, порошка для ингаляции или жидкости для ингаляции. Жидкость для ингаляции может быть растворена или суспендирована в воде или другой соответствующей среде перед использованием.

Указанные ингаляционные средства получают известным способом.

Так, например, жидкость для ингаляций получают с использованием материалов, выбранных соответствующим образом, в зависимости от потребностей, из консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена), красителей, забуферивающих средств (например, фосфата натрия, ацетата натрия), средств, способствующих изотоничности (например, хлорида натрия, концентрированного глицерина), загустителей (например, карбоксивинилового полимера), ускорителей всасывания и т.п.

Порошок для ингаляции получают из материалов, выбранных соответствующим образом, в зависимости от потребностей, из средств, способствующих скольжению (например, стеариновой кислоты и ее соли), связующих средств (например, крахмала, декстрина), носителей (например, лактозы, целлюлозы), красителей, консервантов (например, хлорида бензалкония, парабена), ускорителей всасывания и т.п.

С целью введения жидкости для ингаляции обычно используют распылитель (например, атомайзер, небулайзер). С целью введения порошка для ингаляции используют обычно порошковый ингалятор.

Другие примеры композиций для перорального введения включают суппозитории для ректального введения и маточное кольцо для вагинального введения, получаемые с помощью обычной композиции, включающей один или более материалов.

Местное введение:

В случае местного введения по настоящему изобретению агонист EP4 может локально вводиться в место развития болезни (в особенности болезней кости, при которых уменьшается количество костной массы). Форма агонист ЕР4 не ограничивается способом его введения. Агонист ЕР4 может иметь вид инъекционного средства, твердого средства, такого как окруженное покрытием средство, гранулы и порошковой мази для введения в нужное место внутримышечно, подкожно или в сустав.

На препарат замедленного высвобождения не накладывает ограничений его форма, так что агонист EP4 может непрерывно вводиться в место развития заболевания (в особенности болезней кости, при которых уменьшается количество костной массы). Препарат замедленного высвобождения может иметь вид, например, инъекции с замедленным высвобождением (например, микрокапсулированного препарата, препарата микросфер, препарата наносфер), препарата с покрывающей массой (например, препарат пленочного типа) и т.п.

Микрокапсулированный препарат, препарат микросфер и препарат наносфер по настоящему изобретению, каждый, представляет собой тонкоизмельченную фармацевтическую композицию, включающую биоразлагаемый полимер, содержащий в качестве активных компонентов соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другим фармацевтическим препаратом.

Примеры биоразлагаемого полимера по настоящему изобретению включают полимеры сложного эфира алифатической кислоты и их сополимеры, сложные эфиры полиакриловой кислоты, полигидроксимасляные кислоты, полиалкиленоксалаты, полиортоэфиры, карбонаты и полиаминокислоты. Указанные соединения могут использоваться поодиночке или в смеси двух или более средств. Примеры полимеров сложного эфира алифатической кислоты и их сополимеров включают полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, полилимонную кислоту, полияблочную кислоту и сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты. Указанные соединения могут использоваться поодиночке или в смеси двух или более соединений. Помимо указанных соединений, могут использоваться сложные эфиры поли-α-цианоакриловой кислоты, поли-β-гидроксимасляные кислоты, политриметиленоксалаты, полиортоэфиры, полиортокарбонаты, полиэтиленкарбонаты, поли-γ-бензил-L-глутаминовые кислоты и поли-L-аланины, поодиночке или в смеси двух или более указанных средств. Предпочтительными среди указанных соединений являются полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты и сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, более предпочтительными являются сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты.

Средняя молекулярная масса биоразлагаемых полимеров, используемых по настоящему изобретению, составляет от примерно 2000 до 800000, более предпочтительно от примерно 5000 до 200000. Так, например, полимолочная кислота имеет предпочтительно средневзвешенную молекулярную массу от примерно 5000 до 100000, более предпочтительно от примерно 6000 до 50000.

Полимолочная кислота может быть синтезирована по любому известному способу получения per se. В случае сополимера молочной кислоты - гликолевой кислоты коэффициент соотношения молочной кислоты к гликолевой кислоте составляет предпочтительно от примерно 100/0 до 50/50 (вес/вес), в особенности от примерно 90/1 до 50/50. Средневзвешенная молекулярная масса сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты составляет предпочтительно от примерно 5000 до 100000, более предпочтительно от примерно 10000 до 80000. Сополимер молочной кислоты-гликолевой кислоты может быть синтезирован по любому известному способу получения per se.

Термин "средневзвешенная молекулярная масса" в контексте в настоящего описания означает молекулярную массу в полистироловом эквиваленте, определяемую гельпроникающей хроматографией (ГПХ).

Уровень указанного выше биоразлагаемого полимера может быть изменен в зависимости от вида фармакологических соединений, описываемых формулами (I-1), (I-2) и (I-3), и от природы желательных для высвобождения лекарственных средств, при условии достижения указанных выше целей изобретения. Так, например, количество используемого полимера, биоразлагаемого, может превосходить от 0,2 до 10000 раз, предпочтительно от примерно 1 до 1000 раз, более предпочтительно от примерно 1 до 100 раз (по весу) количество физиологически активного материала.

Примеры способов получения микросферных, микрокапсулированных и наносферных препаратов включают способ погруженной сушки (например, м/в способ, в/м способ, в/м/в способ), способ фазового разделения, способ распылительной сушки, способ грануляции при сверхкритической температуре жидкости и аналогичные способы.

Ниже описываются более подробно способ погруженной сушки (м/в способ) и способ распылительной сушки.

(1) По способу погруженной сушки (м/в способ) вначале готовят раствор биоразлагаемого полимера в органическом растворителе. Органический растворитель, используемый при изготовлении препаратов микросфер, микрокапсул и наносфер, предпочтительно имеет точку плавления 120°С или ниже. Примеры органического растворителя, подходящего для настоящего применения, включают галоген-содержащие углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), сложные алифатические эфиры (например, этилацетат), эфиры, ароматические углеводороды и кетоны (например, ацетон). Указанные соединения могут использоваться при смешивании двух или более соединений в соответствующем соотношении. Предпочтительными среди указанных органических растворителей являются дихлорметан и ацетонитрил, особенно дихлорметан. Концентрация биоразлагаемого полимера в органическом растворе зависит от молекулярной массы биоразлагаемого полимера, вида органического растворителя и т.п., но в норме он составляет от примерно 0,01 до 80% (объем/вес), предпочтительно от примерно 0,1 до 70% (объем/вес) и более предпочтительно от примерно 1 до 60% (объем/вес).

Затем добавляют соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), растворяют его в растворе биоразлагаемого полимера в органическом растворителе, не обязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами. Количество добавляемого соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, зависит от вида добавляемых фармацевтических препаратов, от действия фармацевтических препаратов при остеогенезе, длительности действия и т.п., но в основном составляет в норме от примерно 0,001 мас.% до 90 мас.%, предпочтительно от примерно 0,01 мас.% до 80 мас.% и более предпочтительно от примерно 0,3 мас.% до 30 мас.%, при расчете по концентрации в растворе биоразлагаемого полимера в органическом растворителе.

Далее, полученный таким образом органический раствор добавляют к водной фазе, которую затем обрабатывают перемешиванием, эмульгированием, или другим образом для получения эмульсии м/в. Объем водной фазы во время данной процедуры должен иметь соответствующее значение, превышающее от примерно 1 до 10000 раз, предпочтительно от примерно 2 до 5000 раз, более предпочтительно от примерно 5 до 2000 раз объема масляной фазы. К водной фазе может быть добавлен эмульгатор, который представляет собой внешнюю фазу. В качестве эмульгатора обычно используют любой материал, способный давать стабильную эмульсию м/в. Примеры подходящих для использования в данном изобретении эмульгаторов включают анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, производные полиоксиэтилен-содержащего касторового масла, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, лецитин и желатин. Указанные соединения могут использоваться при соответствующем сочетании. Концентрация эмульгатора во внешней водной фазе раз раствором поверхностно-активного вещества, спиртом и т.п. для удаления соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, и эмульгатора с их поверхности, вновь диспергируют в дистиллированной воде или в носителе, содержащем диспергирующее средство (например, маннит, сорбит, лактозу) и затем подвергают лиофильной сушке. В указанном выше м/в способе препарат микросфер может быть получен по методике, включающей дисперсию соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), в растворителе, представляющем собой разлагаемый in vivo полимер в органическом растворителе, необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, например, по способу с/м/в.

(2) Для получения препарата микросфер по способу распылительной сушки органический растворитель или эмульсию, содержащие разлагаемый in vivo полимер и соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, растворенными в них, распыляют в сушильной камере с использованием распылительной сушилки (распылительная сушилка) через сопла, так чтобы органический растворитель или вода в атомизированных капельках выпаривалась за очень короткий период времени с образованием препарата микросфер. Примера сопла, используемого в настоящем изобретении, включают два сопла для жидкостей, сопло, работающее под давлением, и круговой диск. Полезно проводить распыление органического растворителя или водного растворителя ингибитора агрегации (например, маннита, лактозы, желатина) одновременно с распылением эмульсии м/в, по потребности, для подавления слипания микросфер. Затем полученный таким образом препарат микросфер помещают в условия низкого давления, необязательно при нагревании, для удаления из него воды и растворителя.

Примеры препарата пленочного вида включают пленочный материал, получаемый при растворении указанного выше содержащие биоразлагаемый полимер и соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, растворенными в них, распыляют в сушильной камере с использованием распылительной сушилки (распылительная сушилка) через сопла, так чтобы органический растворитель или вода в атомизированных капельках выпаривалась за очень короткий период времени с образованием препарата микросфер. Примера сопла, используемого в настоящем изобретении, включают два сопла для жидкостей, сопло, работающее под давлением, и круговой диск. Полезно проводить распыление органического растворителя или водного растворителя ингибитора агрегации (например, маннита, лактозы, желатина) одновременно с распылением эмульсии м/в, по потребности, для подавления слипания микросфер. Затем полученный таким образом препарат микросфер помещают в условия низкого давления, необязательно при нагревании, для удаления из него воды и растворителя.

Примеры препарата пленочного вида включают пленочный материал, получаемый при растворении указанного выше разлагаемого in vivo полимера и соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, в органическом растворителе с последующим выпариванием раствора досуха и растворением желированного материала, получаемого при растворении указанного выше биоразлагаемого полимера и соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, в соответствующем растворителе, с последующим получением водной суспензии, используемой в практике для инъекции. Альтернативно, препарат микросфер может быть диспергирован с использованием растительного масла, необязательно в смеси с фосфолипидом, таким как лецитин, или с триглицеридом алифатической кислоты со средней длиной цепи (например, Mygliol-812) с получением масляной суспензии, применяемой в практике для инъекций.

Диаметр частиц в препарате микросфер может быть произвольным, лишь бы он позволял достичь желаемого уровня диспергируемости и прохождения через шприц, если указанный препарат используется в качестве суспензии для инъекций. В качестве примера можно указать, что средний диаметр частиц препарата микросфер составляет от 0,1 до 300 мкм, предпочтительно от примерно 1 до 150 мкм, более предпочтительно от примерно 2 до 100 мкм. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имеет предпочтительно вид суспензии, указанной выше. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также предпочтительна в форме частиц, составляющих ее. Это связано с тем, что фармацевтическая композиция причиняет меньше болезненных ощущений пациенту при введении с помощью шприца, используемого для обычной подкожной или внутримышечной инъекции. Особенно предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция по настоящему изобретению имела форму препарата для инъекций. Примеры способа придания асептических свойств препарату микросфер включают способ, который является асептическим на всех стадиях получения препарата, способ, включающий стерилизацию гамма-лучами, и способ, включающий добавление консерванта. Однако настоящее изобретение не ограничивается указанными способами.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретение может использоваться для лечения заболеваний костей, при которых уменьшается количество костной массы, поскольку соединение, описываемое формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, может постепенно высвобождаться обычно в течение периода времени от 1 недели до 3 месяцев, что зависит от вида и количества добавленного полимера, разлагаемого in vivo. Среди указанных вариантов лечения заболеваний костей лечение переломов обычно требует фиксации пораженной части и нанесения покрывающей пластырной повязки, а фармацевтические препараты предпочтительно должны вводиться однократно, а не более часто. Соответственно, вводимые при этом фармацевтические препараты должны оказывать постоянное воздействие по ускорению лечения. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно полезна при данном виде лечения.

Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению зависит от вида, содержания и формы соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, от длительности периода высвобождения фармацевтических средств, от вида животного, которому вводится препарат и т.п., но это должно быть эффективное количество соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами. При введении в случае переломов в виде препарата микросфер, например, одна доза для взрослого человека (вес 50 кг) составляет от примерно 0,001 мг до 500 мг, предпочтительно от примерно 0,01 мг до 50 мг в расчете на добавленного биоразлагаемого полимера. Среди указанных вариантов лечения заболеваний костей лечение переломов обычно требует фиксации пораженной части и нанесения покрывающей пластырной повязки, а фармацевтические препараты предпочтительно должны вводиться однократно, а не более часто. Соответственно, вводимые при этом фармацевтические препараты должны оказывать постоянное воздействие по ускорению лечения. Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению особенно полезна при данном виде лечения.

Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению зависит от вида, содержания и формы соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами, от длительности периода высвобождения фармацевтических средств, от вида животного, которому вводится препарат и т.п., но это должно быть эффективное количество соединения, описываемого формулами (I-1), (I-2) или (I-3), необязательно в сочетании с другими фармацевтическими препаратами. При введении в случае переломов в виде препарата микросфер, например, одна доза для взрослого человека (вес 50 кг) составляет от примерно 0,001 мг до 500 мг, предпочтительно от примерно 0,01 мг до 50 мг в расчете на эффективный компонент. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может вводиться в указанном выше количестве от одного раза в неделю до одного раза в 3 месяца.

Способ осуществления изобретения

Приведенные ниже ссылочные примеры и примеры даны для иллюстрации, но не с целью ограничения настоящего изобретения.

Растворители в скобках в разделе, относящемся к хроматографическому разделению, указывают растворители, используемые для хроматографирования или элюции, а используемые в соотношении растворители даны в объемных единицах.

Не останавливаясь на подобном описании, следует лишь отметить, что ЯМР определяют в растворе CDCl3. А растворители в скобках в разделе, относящемся к данным ЯМР, указывают используемые для их определения растворители.

TBS (ТБС) обозначает т-бутилдиметилсилил, THP (ТГП) обозначает тетрагидропиран-2-ил, Вос обозначает т-бутоксикарбонил, Ме обозначает метил, Et обозначает этил, Ас обозначает ацетил, Bu обозначает бутил, Ms обозначает мезил и TMS (TMC) обозначает триметилсилил.

Ссылочный пример 1

(5R)-5-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-2-он

В атмосфере аргона к раствору (5R)-5-гидроксиметилпирролидина-2-она (10 г) и имидазола (8,8 г) в сухом диметилфомамиде (50 мл) добавляют при комнатной температуре раствор хлорида т-бутилдиметилсилила (15,6 г) в сухом диметилформамиде (50 мл) и смесь перемешивают в течение 5 часов. К смеси добавляют смешанный растворитель из этилацетата и гексана. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (21,41 г), имеющего следующие физические характеристики:

ТСХ: Rf 0,52 (этилацетат).

Ссылочный пример 2

Сложный этиловый эфир 9-оксо-13-т-бутилдиметилсилилокси-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-8-азапростановой кислоты

В атмосфере аргона к суспензии гидрида натрия (3,42 г, 63,1% в масле) в сухом тетрагидрофуране (90 мл) добавляют при комнатной температуре раствор соединения, полученного в ссылочном примере 1 (20,8 г), в сухом тетрагидрофуране (90 мл). Затем к смеси добавляют диметилформамид (180 мл) и смесь перемешивают в течение 45 минут при 50°С. К смеси добавляют раствор сложного этилового эфира 7-бромгептановой кислоты (22,4 г) в диметилформамиде (20 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов. После охлаждения добавляют смешанный растворитель из этилацетата и гексана. Органический слой промывают последовательно 0,5 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (34,9 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики:

ТСХ: Rf 0,51 (этилацетат:гексан = 2:1).

Ссылочный пример 3

Сложный этиловый эфир 9-оксо-13-гидрокси-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-8-азапростановой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 2 (34,9 г), в этаноле (43 мл) добавляют п-толуолсульфоновую кислоту (2,96 г) и смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, к смеси добавляют триэтиламин (2,4 мл), концентрируют все при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (при проведении элюции этилацетатом:гексаном = 1:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (13,15 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики:

ТСХ: Rf 0,18 (этилацетат).

ЯМР: δ 4,12 (кв, J=7 Гц, 2H), 3,85-3,6 (м, 4H), 3,05-2,9 (m, 1H), 2,55-2,4 (м, 1H), 2,4-2,25 (м, 3H), 2,2-2,05 (м, 1H), 2,0-1,9 (м, 1H), 1,85-1,7 (уш., 1H), 1,7-1,2 (м, 8H), 1,27 (т, J=7 Гц, 3H).

Ссылочный пример 4

Сложный этиловый эфир 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октанор-8-азапростановой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученному в ссылочном примере 3 (1,25 г), в этилацетате (10 мл) и сухом диметилсульфоксиде (7 мл) добавляют раствор диизопропилэтиламина (5,1 г). Затем к смеси на ледяной бане добавляют комплекс пиридина - триоксида серы (2,32 г) и смесь перемешивают в течение 1 часа при 0˜15°С. К реакционной смеси добавляют небольшое количество воды и останавливают реакцию. К смеси добавляют хлороформ (10 мл). Органический слой промывают 0,5 н. хлористоводородной кислотой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики, который используют в следующей реакции без очистки:

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ:метанол = 9:1).

Ссылочный пример 5

Сложный этиловый эфир (13Е)-9,15-диоксо-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору диметилового сложного эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты (1,81 г) в сухом тетрагидрофуране (35 мл) добавляют гидрид натрия (222 мг, 63,1% в масле) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К суспензии добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 4 (1,25 г), в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают в течение 3 часов. Далее к смеси добавляют этилацетат. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюция этилацетатом:гексаном = от 2:1 до 3:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики:

ТСХ: Rf 0,72 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 6,65 (дд, J=16,8 Гц, 1H), 6,23 (д, J=16 Гц, 1H), 4,42 (с, 2H), 4,2-4,1 (м, 3H), 3,85 (с, 2H), 3,6-3,5 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 2,8-2,65 (м, 1H), 2,5-2,2 (м, 5H), 1,85-1,7 (м, 1H), 1,7-1,5 (м, 2H), 1,5-1,2 (м, 9H).

Пример 1

Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 5 (1,23 г), в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют 1,0М раствор (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в толуоле (0,57 мл) при комнатной температуре. Затем к смеси по каплям добавляют боран-тетрагидрофурановый комплекс (2,32 мл) и смесь перемешивают в течение 45 минут. К смеси добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование, начиная только с этилацетата и заканчивая смесью этилацетат: гексан = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,60 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,38-7,10 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,0 Гц, 1H), 4,48-4,35 (м, 3H), 4,17-3,98 (м, 3H), 3,53-3,36 (м, 4H), 2,92-2,68 (м, 3H), 2,44-2,05 (м, 6H), 1,81-1,20 (м, 12H).

Пример 2

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

К раствору соединения, полученного в примере 1 (1,05 г), в метаноле (5 мл) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (4 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. К указанной смеси добавляют диэтиловый эфир (10 мл) и воду (20 мл) и перемешивают полученную смесь на магнитной мешалке. К водному слою для подкисления добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту и проводят экстракцию этилацетатом. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем (элюирование проводят вначале только хлороформом и затем последовательно смесью хлороформ: метанол = 100:1, 50:1 и 25:1) с получением указанного в заголовке соединения (837 мг), имеющего следующие физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,36-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,0 Гц, 1H), 4,49-4,38 (м, 3H), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,50-3,36 (м, 4H), 2,94-2,75 (м, 3H), 2,49-2,14 (м, 6H), 1,79-1,20 (м, 9H).

Пример 2(а) - Пример 2(bbb)

По процедуре, описанной в ссылочных примерах 1, 2, 3, 4, 5 и в примерах 1 и 2, с использованием сложного этилового эфира 7-бромгептановой кислоты или соответствующих галогенангидридных производных и сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-3-оксопропилфосфоновой кислоты или соответствующих производных фосфонового эфира получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Пример 2(а)

(5S,15α,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (Метанол: Хлороформ = 1:10);

ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,78 (дд, J=15,2, 5,2 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,2, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,10-3,95(м, 1H), 3,60-3,35 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,70 (м, 4H), 2,50-2,10 (м, 5H), 1,80-1,00 (м, 8H), 0,91 (д, J=5,8 Гц, 3H).

Пример 2(b)

(15α,13Е)-5,5-диметил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,33-7,12 (м, 4H), 5,78 (дд, J=15, 5Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,48 (с, 2H), 4,45-4,36 (м, 1H), 4,12-4,03 (м, 1H), 3,51 (дт, J=12, 5 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H), 2,91-2,81 (м, 2H), 2,76 (дд, J=14, 8 Гц, 1H), 2,47-2,10 (м, 5H), 1,78-1,63 (м, 1H), 1,61-1,40 (м, 3H), 1,32-1,10 (м, 3H), 0,92 (с, 3H), 0,89 (с, 3H).

Пример 2(c)

(15α,13Е)-5,5-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,33-7,13 (м, 4H), 5,81 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 5,61 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,48-4,39 (м, 1H), 4,12-4,04 (м, 1H), 3,54 (ддд, J=14, 11, 5 Гц, 1H), 3,43 (с, 3H), 2,98 (ддд, J=14, 11, 5 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=14, 9 Гц, 1H), 2,47-2,12 (м, 5H), 1,79-1,52 (м, 4H), 1,36-1,10 (м, 3H), 0,37-0,22 (м, 4H).

Пример 2(d)

(5R,15α,13Е)-5-метил-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,55 (Метанол: Хлороформ = 1:5);

ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,78 (дд, J=15,4, 5,6 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,60-3,45 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,75 (м, 3H), 2,50-2,10 (м, 5H), 1,80-1,10 (м, 8H), 0,91 (д, J=5,8 Гц, 3H).

Пример 2(e)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (Метанол: Этилацетат = 1:10);

ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,6 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,86 (кв, J=8,8 Гц, 2H), 3,60-3,35 (м, 1H), 3,00-1,80 (м, 6H), 2,33 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,80-1,55 (м, 3H), 1,55-1,10 (м, 6H).

Пример 2(f)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (Метанол: Этилацетат = 1:10);

ЯМР: δ 7,35-7,15 (м, 3H), 7,15-7,00 (м, 1H), 5,72 (дд, J=15,8, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,8, 8,2 Гц, 1H), 4,42 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,10-3,98 (м, 1H), 3,60-3,40 (м, 1H), 2,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,00-2,10 (м, 4H), 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,80-1,55 (м, 3H), 1,55-1,10 (м, 6H).

Пример 2(g)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5-(2,5-интертиенилен)-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,63 (д, J=3 Гц, 1H), 7,33-7,25 (м, 2H), 7,19 (д, J=8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,52 (д, J=11 Гц, 1H), 4,45 (д, J=11 Гц, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,2-3,0 (уш.), 4,02 (кв, J=9 Гц, 1H), 3,46 (с, 3H), 3,50-3,35 (м, 1H), 2,98-2,68 (м, 5H), 2,50-2,10 (м, 3H), 2,00-1,68 (м, 3H).

Пример 2(h)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,60-7,37 (м, 8H), 7,24-7,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,0, 8,6, 1,2 Гц, 1H), 4,51-4,40 (м, 1H), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,50-3,39 (м, 1H), 2,91 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,78-2,64 (м, 1H), 2,42-2,05 (м, 6H), 1,77-1,51 (м, 3H), 1,42-1,06 (м, 6H).

Пример 2(i)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,22-7,17 (м, 1H), 7,07-6,98 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 3H), 2,40-2,10 (м, 6H), 2,33 (с, 3H), 1,76-1,22 (м, 9H).

Пример 2(j)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,32-7,23 (м, 1H), 6,99-6,90 (м, 3H), 5,72 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,40-2,10 (м, 6H), 1,75-1,20 (м, 9H).

Пример 2(k)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,16 (м, 2H), 7,00 (м, 2H), 5,72 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,2 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,41-2,31 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,67 (м, 1H), 1,66-1,58 (м, 2H), 1,50-1,20 (м, 6H).

Пример 2(l)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,12 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,40-2,27 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 1,72 (м, 1H), 1,67-1,58 (м, 2H), 1,50-1,18 (м, 6H).

Пример 2(m)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,28-7,00 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,2, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,2, 8,4, 0,6 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,87 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,50-2,04 (м, 6H), 2,34 (с, 3H), 1,85-1,10 (м, 9H).

Пример 2(n)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,34-6,94 (м, 4H), 5,74 (дд, J=15,2, 6,0 Гц, 1H), 5,45 (ддд, J=15,2, 8,4, 0,8 Гц, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 3,40-1,90 (м, 9H), 1,80-0,90 (м, 9H).

Пример 2(o)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,18 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,60-7,35 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,3, 5,9 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,3, 0,9 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 4,00-3,00 (уш., 2H), 3,46 (м, 1H), 2,91 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,48-2,06 (м, 5H), 1,76-1,12 (м, 9H).

Пример 2(p)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,16 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,23 (дд, J=7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,86-6,70 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,46 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,50-2,04 (м, 5H), 1,80-1,10 (м, 10H).

Пример 2(q)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,24 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,11-6,97 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,1, 5,9 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,1, 8,3, 1,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 2,43-2,32 (м, 2H), 2,35 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,68-1,57 (м, 2H), 1,54-1,20 (м, 6H), 1,24 (т, J=7,8 Гц, 3H).

Пример 2(r)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,14-7,00 (м, 3H), 6,92 (м, 1H), 5,71 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,73 (м, 1H), 2,43-2,32 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,69 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,51-1,20 (м, 6H).

Пример 2(s)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-гидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 5,65 (дд, J=15, 6,3 Гц, 1H), 5,41 (ддд, J=15, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,85-2,62 (м, 3H), 2,57-2,10 (м, 8H), 1,79-1,56 (м, 3H), 1,54-1,19 (м, 6H).

Гидроксильную группу, связанную с бензольным кольцом, защищают ТГП-группой, защитную группу удаляют с помощью кислоты перед гидролизом сложного эфира (по процедуре, описанной в примере 2).

Пример 2(t)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 6,80-6,65 (м, 3H), 5,71 (дд, J=15, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15, 8,7 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,10-2,50 (м, 4H), 2,47-2,10 (м, 6H), 1,79-1,59 (м, 3H), 1,58-1,20 (м, 6H).

Пример 2(u)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,25-7,19 (м, 1H), 7,08-7,00 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 3H), 2,57 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,50-2,10 (м, 5H), 1,80-1,20 (м, 11H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 2(v)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-((Е)-1-пропенилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,23-7,21 (м, 2H), 7,14 (с, 1H), 7,02 (м, 1H), 6,37 (дд, J=15,6, 1,5 Гц, 1H), 6,27 (д кв, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,83 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,40-2,10 (м, 5H), 1,88 (дд, J=6,3, 1,5 Гц, 3H), 1,80-1,20 (м, 9H).

Пример 2(w)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,60-6,80 (м, 8H), 5,72 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 5,00-3,00 (уш., 2H), 4,43 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,98-2,60 (м, 3H), 2,48-2,00 (м, 5H), 1,98-0,88 (м, 9H).

Пример 2(x)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторфенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,64-7,00 (м, 8H), 5,72 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,60-3,00 (уш., 2H), 4,45 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,96-2,60 (м, 3H), 2,48-2,02 (м, 5H), 1,78-0,78 (м, 9H).

Пример 2(y)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(5-метилфуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,60-6,96 (м, 4H), 6,53 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,05 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,60-2,80 (уш., 2H), 4,44 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,96-2,60 (м, 3H), 2,48-2,02 (м, 8H), 1,80-1,06 (м, 9H).

Пример 2(z)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,83-7,76 (м, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,33 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=15,4, 6,1 Гц, 1H), 5,44 (ддд, J=15,4, 8,5, 0,8 Гц, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,02 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,63 (м, 1H), 2,37-2,32 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,19 (м, 1H), 1,64 (м, 1H), 1,63-1,55 (м, 2H), 1,40-1,12 (м, 6H).

Пример 2(aa)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метоксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,50-6,92 (м, 8H), 5,74 (м, 1H), 5,50 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,40-1,90 (уш., 2H), 3,00-2,64 (м, 3H), 2,48-2,14 (м, 5H), 1,78-1,10 (м, 9H).

Пример 2(bb)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,46-7,08 (м, 7H), 6,97 (м, 1H), 5,72 (м, 1H), 5,47 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,98-2,62 (м, 3H), 2,50-2,06 (м, 5H), 1,80-1,08 (м, 9H).

Гидроксильную группу, связанную с бензольным кольцом, защищают ТГП-группой, защитную группу удаляют с помощью кислоты перед гидролизом эфира (по процедуре, описанной в примере 2).

Пример 2(cc)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-гидроксифенил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,48-6,80 (м, 8H), 5,70 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,51 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,06-2,60 (м, 3H), 2,54-1,96 (м, 5H), 1,82-1,00 (м, 9H).

Гидроксильную группу, связанную с бензольным кольцом, защищают ТГП-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 2(dd)

(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,68 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,23-7,18 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 6,83 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,40 (уш.с, 1H), 2,90-2,70 (м, 5H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,90-1,60 (м, 3H).

Пример 2(ee)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,19 (т, J = 7,7 Гц, 1H), 7,02-6,89 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,43-2,30 (м, 2H), 2,32 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,71 (м, 1H), 1,67-1,56 (м, 2H), 1,52-1,19 (м, 6H), 1,00-0,90 (м, 2H), 0,74-0,63 (м, 2H).

Пример 2(ff)

(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16,16-дифтор-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,57-7,35 (м, 4H), 5,78-5,59 (м, 2H), 4,61-4,43 (м, 3H), 4,04 (м, 1H), 3,50-3,32 (м, 4H), 2,82 (м, 1H), 2,43-2,10 (м, 5H), 1,72-1,20 (м, 9H).

Пример 2(gg)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,22 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,81-6,73 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,4, 6,1 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 4,02 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,45 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 1,76-1,58 (м, 3H), 1,48-1,20 (м, 6H), 1,42 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пример 2(hh)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-изопропилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,20 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,80-6,75 (м, 3H), 5,73 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,42-2,32 (м, 4H), 2,21 (м, 1H), 1,77-1,58 (м, 3H), 1,50-1,20 (м, 6H), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 6H).

Пример 2(ii)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-бензилоксифенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,45-7,28 (м, 5H), 7,23 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,89-6,76 (м, 3H), 5,71 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,45 (ддд, J=15,4, 8,5, 0,8 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,45 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,71 (м, 1H), 2,41-2,27 (м, 4H), 2,20 (м, 1H), 1,75-1,54 (м, 3H), 1,48-1,20 (м, 6H).

Пример 2(jj)

(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,32-7,11 (м, 4H), 5,70 (дд, J=16, 5 Гц, 1H), 5,60-5,48 (м, 2H), 5,34-5,25 (м, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,50-4,39 (м, 1H), 4,20 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 4,03 (дт, J=8, 5 Гц, 1H), 3,49 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,92-2,78 (м, 2H), 2,50-2,05 (м, 7H), 1,77-1,61 (м, 3H).

Пример 2(kk)

(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,62-7,26 (м, 4H), 5,67 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,62-5,44 (м, 2H), 5,28 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,21 (дд, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,80-2,40 (уш., 2H), 3,45 (м, 1H), 2,90 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,48-2,02 (м, 7H), 1,76-1,52 (м, 3H).

Пример 2(ll)

(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,19 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,10-7,05 (м, 3H), 5,68 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,61-5,40 (м, 2H), 5,30 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,21 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,70-2,60 (уш., 2H), 3,44 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,48-2,04 (м, 10H), 1,78-1,56 (м, 3H).

Пример 2(mm)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,5-диметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 6,88 (с, 1H), 6,81 (с, 2H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,83-2,69 (м, 3H), 2,50-2,10 (м, 5H), 2,29 (с, 6H), 1,80-1,20 (м, 9H).

Пример 2(nn)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,74-7,72 (м, 2H), 7,59-7,50 (м, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,32-7,18 (м, 3H), 7,03 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 2,93 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,45-2,10 (м, 5H), 1,75-1,10 (м, 9H).

Пример 2(oo)

(15α,13Е)-2,7-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,27-6,97 (м, 8H), 5,62 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,41 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,1 Гц, 1H), 4,74 (д, J=14,6 Гц, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,81 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), 2,78 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,55-2,35 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,69 (м, 1H).

Пример 2(pp)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-фенилэтинил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,21 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,60-7,14 (м, 9H), 5,72 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 2,94-2,62 (м, 3H), 2,48-2,12 (м, 5H), 1,80-1,16 (м, 9H).

Пример 2(qq)

(15α,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота

TCX: Rf 0,31 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,40-7,00 (м, 4Н), 5,66 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1Н), 5,61-5,22 (м, 3Н), 4,41 (м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 4,03 (м, 1Н), 3,80-2,80 (уш., 2Н), 3,44 (м, 1Н), 2,90-2,70 (м, 3Н), 2,48-2,02 (м, 6Н), 1,76-1,54 (м, 3Н).

Пример 2(rr)

(15α,5Z,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота

TCX: Rf 0,24 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,20-6,84 (м, 3Н), 5,66 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1Н), 5,62-5,22 (м, 3Н), 4,38 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 4,02-3,00 (уш., 2Н), 3,46 (м, 1Н), 2,79 (д, J=6, 6 Гц, 2Н), 2,50-2,02 (м, 7Н), 1,80-1,54 (м, 3Н).

Пример 2(ss)

(15α,13E)-2,7-(l,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-3,4,5,6,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая

ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,24-6,96 (м, 8H), 5,62 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,43 (ддд, J=15,4, 8,2, 0,8 Гц, 1H), 4,78 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,77 (д, J=14,8 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,55-2,37 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,74 (м, 1H).

Пример 2(tt)

(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,25 (м, 1H), 7,04-6,86 (м, 3H), 5,66 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,60-5,20 (м, 3H), 4,42 (м, 1H), 4,40-2,80 (уш., 2H), 4,21 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,90-2,72 (м, 2H), 2,48-2,02 (м, 7H), 1,78-1,56 (м, 3H).

Пример 2(uu)

(15α,5Z,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-5,13-диеновая кислота

ТСХ: Rf 0,28 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,22-7,10 (м, 2H), 7,05-6,93 (м, 2H), 5,66 (дд,

J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,61-5,20 (м, 3H), 4,70-3,20 (уш., 2H), 4,38 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,48-2,02 (м, 7H), 1,78-1,56 (м, 3H).

ТСХ: Rf 0,28 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,22-7,10 (м, 2Н), 7,05-6,93 (м, 2Н), 5,66 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1Н), 5,61-5,20 (м, 3Н), 4,70-3,20 (уш., 2Н), 4,38 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 2,48-2,02 (м, 7Н), 1,78-1,56 (м, 3Н).

Пример 2(vv)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2,6-(1,3-интерфенилен)-3,4,5,17,18,19,20-гептанор˜8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР:δ 7,25-7,0 (м, 8Н), 5,51 (дд, J=15, 6 Гц, 1Н), 5,25 (дд, J=15, 8 Гц, 1Н), 4,4-4,3 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,3-2,4 (уш.), 3,0-2,7 (м, 5Н), 2,4-2,2 (м, 2Н), 2,1-1,95 (м, 1Н), 1,65-1,5 (м, 1Н).

Пример 2(ww)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота

1H), 5,47 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,1 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 2,90-2,76 (м, 5H), 2,46-2,37 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 1,90-1,65 (м, 3H).

Пример 2(xx)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,24 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d6): δ 12,98 (уш.с, 1H), 7,52 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,22-7,14 (м, 2H), 7,08-6,99 (м, 3H), 5,62 (дд, J=15,0, 6,2 Гц, 1H), 5,30 (дд, J=15,0, 8,8 Гц, 1H), 4,97 (уш.с, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,28 (м, 2H), 2,81-2,58 (м, 4H), 2,22-2,03 (м, 3H), 1,77-1,50 (м, 3H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают группой Boc и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 2(yy)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интерфурилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол = 2:1);

ЯМР: δ 7,20-7,14 (м, 3H), 7,04-6,94 (м, 2H), 6,21 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 5,14 (уш.с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,48-2,29 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 1,93-1,80 (м, 2H), 1,72 (м, 1H).

Пример 2(zz)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР (CDCl3 + CD3OD): δ 7,25-7,15 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,7-6,6 (м, 2H), 5,72 (дд, J = 16, 6 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=16, 8 Гц, 1H), 4,78 (д, J=15 Гц, 1H), 4,37 (кв, J=6 Гц, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,90 (д, J=15 Гц, 1H), 3,09 (т, J=7 Гц, 2H), 2,83 (д, J=6 Гц, 2H), 2,65 (т, J=7 Гц, 2H), 2,5-2,25 (м, 2H), 2,25-2,1 (м, 1H), 1,8-1,6 (м, 1H).

Пример 2(aaa)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(тетразол-5-ил)тиофен-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,52 (Хлороформ: Метанол = 2:1);

ЯМР (ДМСО-d6): δ 7,59 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,21-7,13 (м, 2H), 7,08-6,99 (м, 3H), 5,62 (дд, J=15,4, 6,2 Гц, 1H), 5,31 (дд, J=15,4, 8,8 Гц, 1H), 4,97 (уш., 1H), 4,17 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,82-2,58 (м, 5H), 2,27-2,03 (м, 3H), 1,80-1,49 (м, 3H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают группой Boc и затем удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 2(bbb)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-1-ил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,04 (м, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,76 (м, 1H), 7,57-7,46 (м, 2H), 7,44-7,32 (м, 2H), 5,78 (дд, J=15,4, 6,1 Гц, 1H), 5,45 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,32 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,37-2,32 (м, 2H), 2,34 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,15 (м, 1H), 1,64-1,55 (м, 3H), 1,43-1,15 (м, 6H).

Ссылочный пример 6

Сложный метиловый эфир 2-((5R)-5-т-бутилдиметилсилилоксиметил-2-оксопирролидин-1-ил)уксусной кислоты

В атмосфере аргона раствор т-бутоксида калия (11,58 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) добавляют к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 1 (21,41 г), в тетрагидрофуране (200 мл) на водяной бане. После перемешивания полученной смеси в течение 1 часа в нее добавляют раствор сложного метилового эфира бромуксусной кислоты (9,75 мл) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем к смеси добавляют гексан. Разбавленный раствор последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан в соотношении от 1:2 до 1:1 и затем 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (22,13 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,48 (Этилацетат: Гексан = 1:1).

Ссылочный пример 7

2-((5R)-5-т-бутилдиметилсилилоксиметил-2-оксопирролидин-1-ил)этанол

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 6 (22,0 г), в тетрагидрофуране (100 мл) добавляют боргидрид натрия (8,28 г) и смесь перемешивают в течение 5 минут. К указанной смеси добавляют метанол (20 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 минут. Снова добавляют метанол (30 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К полученной смеси добавляют воду и затем этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (19,75 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,43 (Этилацетат).

Ссылочный пример 8

(5R)-2-(5-т-бутилдиметилсилилоксиметил-2-оксопирролидинил)этилтиоацетат

В атмосфере аргона в смесь соединения, полученного в ссылочном примере 7 (22,0 г), триэтиламина (13,0 мл) и сухого тетрагидрофурана (150 мл) добавляют по каплям мезилхлорид (6,7 мл) при -5°С и смесь перемешивают в течение 45 минут. После окончания реакции в смесь добавляют метанол (0,81 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 минут. К указанной смеси добавляют смесь карбоната калия (20,0 г), тиоацетата калия и сухого диметилформамида (150 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при 50°С, а затем в течение 2 дней при комнатной температуре. Далее к реакционной смеси добавляют смешанный растворитель из этилацетата и гексана. Разбавленный раствор последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26,8 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,83 (Этилацетат).

Ссылочный пример 9

Сложный метиловый эфир 9-оксо-13-(т-бутилдиметилсилилокси)-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 8 (26,8 г), и сложного метилового эфира 4-иодбутановой кислоты (19,9 г) в сухом метаноле (150 мл) добавляют карбонат калия (14,0 г) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем к реакционной смеси добавляют смешанный растворитель из диэтилового эфира и этилацетата. Разбавленный раствор последовательно промывают 0,5 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (31,28 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,67 (Этилацетат: Гексан = 1:1).

Ссылочный пример 10

Сложный метиловый эфир 9-оксо-13-гидрокси-14,15,16,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 9 (31,28 г), в метаноле (70 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,41 г) и перемешивают полученную смесь в течение 4 часов при 50°С. Затем охлаждают указанную смесь до комнатной температуры и добавляют триэтиламин (1,95 мл), концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = 1:1 и затем этилацетат: метанол = 100:1) с получением указанного в заголовке соединения (16,67 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,14 (Этилацетат).

Ссылочный пример 11

Сложный метиловый эфир 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 10 (1,04 г), и диизопропилэтиламина (3,8 мл) в смешанном растворителе из этилацетата (6 мл) и диметилсульфоксида (6 мл) добавляют на ледяной бане комплекс триоксида серы и пиридина (1,72 г) и перемешивают полученную смесь в течение 40 минут. Затем к указанной реакционной смеси прибавляют 0,5 н. хлористоводородную кислоту, после чего полученную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,50 (Хлороформ: Метанол = 9:1).

Пример 3(а) - Пример 3(rr)

По методике, аналогичной описанной в ссылочном примере 5 и в примерах 1 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 11, или соответствующих альдегидных производных вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже характеристики.

Пример 3(a)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (Метанол: Хлороформ = 1:5);

ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,79 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,20-2,90 (м, 1H), 2,90-2,80 (м, 2H), 2,80-2,10 (м, 9H), 2,00-1,60 (м, 3H).

Пример 3(b)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (Метанол: Хлороформ = 1:5);

ЯМР: δ 7,30-7,20 (м, 3H), 7,20-7,05 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,4, 5,4 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,6 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,75-3,55 (м, 1H), 3,10-2,85 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,80-2,10 (м, 9H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H).

Пример 3(c)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-циклопропилоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 7,37-7,11 (м, 4H), 5,80 (дд, J=15, 5 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,17-4,08 (м, 1H), 3,63-3,51 (м, 1H), 3,42-3,36 (м, 1H), 3,11-3,00 (м, 1H), 2,89 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=14, 8 Гц, 1H), 2,72-2,32 (м, 8H), 2,31-2,17 (м, 1H), 1,98-1,83 (м, 2H), 1,79-1,65 (м, 1H), 0,71-0,49 (м, 4H).

Пример 3(d)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,38-7,14 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,86 (кв, J=9 Гц, 2H), 3,68-3,55 (м, 1H), 3,08-2,94 (м, 1H), 2,94-2,79 (м, 2H), 2,68-2,32 (м, 8H), 2,32-2,17 (м, 1H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,78-1,63 (м, 1H).

Пример 3(e)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,50 (Метанол: Этилацетат = 1:5);

ЯМР: δ 7,30-7,20 (м, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,4, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,75-3,55 (м, 1H), 3,20-2,10 (м, 14H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,80-1,55 (м, 3H), 0,94 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3(f)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15,3, 8,0, 1,0 Гц, 1H), 4,29-4,10 (м, 2H), 3,77-3,60 (м, 1H), 3,20-3,08 (м, 1H), 2,79-1,43 (м, 22H), 1,22-1,04 (м, 2H).

Пример 3(g)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(тиофен-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,18 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,19 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,6 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 1H), 4,19-4,06 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,42-2,75 (м, 4H), 2,70-2,18 (м, 10H), 1,99-1,84 (м, 2H), 1,79-1,62 (м, 1H).

Пример 3(h)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,59-7,38 (м, 4H), 5,82-5,71 (м, 1H), 5,60-5,41 (м, 1H), 4,57-4,40 (м, 1H), 4,20-4,06 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,15-2,81 (м, 3H), 2,80-2,01 (м, 10H), 1,99-1,80 (м, 2H), 1,79-1,60 (м, 1H).

Пример 3(i)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,32-7,19 (м, 5H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,86 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,65-2,20 (м, 9H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,70 (м, 1H).

Пример 3(j)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,21 (м, 1H), 7,07-6,98 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,83-2,20 (м, 11H), 2,34 (с, 3H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,70 (м, 1H).

Пример 3(k)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,27 (м, 1H), 7,00-6,89 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,67-2,51 (м, 4H), 2,50-2,41 (м, 2H), 2,38 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,66 (м, 1H).

Пример 3(l)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,20-7,16 (м, 2H), 7,04-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,67-2,53 (м, 4H), 2,52-2,43 (м, 2H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,68 (м, 1H).

Пример 3(m)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,24 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,14-7,00 (м, 2H), 6,92 (м, 1H), 5,76 (дд, J=15,6, 5,4 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,82-2,10 (м, 11H), 2,00-1,60 (м, 3H).

Пример 3(n)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(нафталин-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,82-7,77 (м, 3H), 7,65 (с, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 7,32 (дд, J=8,4, 1,5 Гц, 1H), 5,80 (дд, J=15,6, 5,1 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,86 (м, 1H), 2,60-2,10 (м, 9H), 2,00-1,60 (м, 3H).

Пример 3(o)

(15α,13Е)-2,3-метано-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,26-7,19 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 5,73 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,48 (м, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,05-2,20 (м, 9H), 2,83 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,90 (м, 1H).

Пример 3(p)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-т-бутилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,38-7,20 (м, 3H), 7,06-6,99 (м, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,37-2,20 (м, 14H), 1,99-1,83 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,31 (с, 9H).

Пример 3(q)

(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16α-метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,40-7,12 (м, 5H), 5,58 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,36 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,26 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,90-2,80 (уш., 2H), 3,52 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,60-2,06 (м, 9H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,61 (м, 1H), 1,35 (д, J=7,2 Гц, 3H).

Стереохимию в позиции С15 не определяют, но указанное соединение является единственным изомером.

Пример 3(r)

(13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16β-метил-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,25 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,42-7,14 (м, 5H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=6,6, 6,3 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,60-2,70 (уш., 2H), 3,06 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,76-2,14 (м, 9H), 2,00-1,82 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,27 (д, J=7,2 Гц, 3H).

Стереохимию в позиции С15 не определяют, но указанное соединение является единственным изомером.

Пример 3(s)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,49 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,24 (м, 1H), 7,13-6,98 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,4, 8,2, 1,1 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,90-2,77 (м, 2H), 2,67-2,35 (м, 10H), 2,23 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Пример 3(t)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,52-7,35 (м, 2H), 7,14 (дд, J=9,3, 9,3 Гц, 1H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,3, 8,1, 0,9 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,06-1,10 (м, 18H).

Пример 3(u)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,26 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,06-6,88 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,80-2,80 (уш., 2H), 3,63 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,86-2,06 (м, 14H), 1,98-1,62 (м, 3H).

Пример 3(v)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,22 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,24 (м, 1H), 7,13-7,04 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 4,10-3,10 (уш., 2H), 3,63 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,88-2,14 (м, 11H), 2,00-1,56 (м, 3H).

Пример 3(w)

(15β,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,32-7,18 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 5,41 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,18-2,12 (м, 13H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,60 (м, 1H).

Пример 3(x)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,62 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 18:2:1);

ЯМР: δ 8,17 (с, 1H), 7,14 (т, J=8 Гц, 1H), 7,0-6,9 (м, 3H), 5,68 (дд, J=15, 7 Гц, 1H), 5,35 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=7 Гц, 1H), 4,25-4,1 (м, 1H), 3,7-3,55 (м, 1H), 3,4-3,2 (м, 2H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,88 (дд, J=13, 6 Гц, 1H), 2,63 (дд, J=13, 7 Гц, 1H), 2,4-2,25 (м, 5H), 2,25-2,1 (м, 1H), 1,75-1,6 (м, 1H).

Пример 3(y)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-4-(3-гидроксиизоксазол-5-ил)-1,2,3,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,44 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,25-7,16 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 5,87 (с, 1H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,75-3,52 (м, 3H), 2,93 (м, 1H), 2,88-2,48 (м, 6H), 2,42-2,30 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,67 (м, 1H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. Гидроксильную группу, связанную с изоксазольным кольцом, защищают метоксиметильной группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 3(z)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,39 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,38-7,15 (м, 3H), 7,14-7,02 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,46 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,0 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,00-2,19 (м, 12H), 2,17-1,60 (м, 3H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 3(aa)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-2-(5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-1,17,18,19,20-пентанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,37-7,18 (м, 3H), 7,12-7,04 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,47 (ддд, J=15,0, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,00-2,70 (м, 4H), 2,69-2,38 (м, 7H), 2,28 (м, 1H), 2,15-1,70 (м, 3H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 3(bb)

(15α,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,57 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,32-7,18 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,4, 8,5, 0,8 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,32 (с, 3H), 2,94 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,71-2,48 (м, 4H), 2,42-2,35 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,77-1,63 (м, 5H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят.

Пример 3(cc)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,18 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,09 (с, 1H), 7,18-7,12 (м, 2H), 7,06-6,95 (м, 2H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,40-2,19 (м, 10H), 1,74 (м, 1H).

Пример 3(dd)

(15α,13Е)-1-метокси-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,59 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,19-7,15 (м, 2H), 7,04-6,98 (м, 2H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,40-3,36 (м, 2H), 3,30 (с, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,88-2,75 (м, 2H), 2,69-2,49 (м, 4H), 2,40-2,34 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 5H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят.

Пример 3(ee)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-(5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,50 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,2);

ЯМР(CDCl3 + CD3OD): δ 8,03 (с, 1H), 7,20-7,07 (м, 2H), 7,02-6,94 (м, 2H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,44 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,65-3,10 (м, 3H), 2,91-2,67 (м, 2H), 2,46-2,11 (м, 3H), 1,72 (м, 1H).

Гидролиз сложного эфира (по методике примера 2) не проводят. NH-группу, связанную с 1,2,4-оксадиазольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 3(ff)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,32-7,20 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,88 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,56 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,50-4,29 (м, 2H), 4,43 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 2,84-2,80 (м, 2H), 2,77-2,44 (м, 6H), 1,98-1,87 (м, 2H).

Пример 3(gg)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,20-7,13 (м, 2H), 7,08-6,98 (м, 2H), 5,88 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,47-4,28 (м, 2H), 4,42 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 2H), 2,75-2,43 (м, 6H), 1,97-1,86 (м, 2H).

Пример 3(hh)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,22 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,11-6,97 (м, 3H), 5,90 (дд, J=15,4, 5,2 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,4 Гц, 1H), 4,51-4,28 (м, 3H), 3,91 (дд, J=8,2, 8,0 Гц, 1H), 3,45 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,89-2,44 (м, 8H), 2,36 (с, 3H), 1,96-1,85 (м, 2H).

Пример 3(ii)

Гидрохлорид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метиламинометилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,11 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР(CD3OD): δ 7,50-7,30 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 6,6 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,24-4,11 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 2,96-2,80 (м, 3H), 2,71 (с, 3H), 2,63-2,43 (м, 3H), 2,42-2,20 (м, 4H), 1,93-1,62 (м, 3H).

Аминогруппу, связанную с бензольным кольцом, защищают Boc-группой и удаляют указанную защитную группу на конечной стадии синтеза.

Пример 3(jj)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,08-6,93 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,00 (м, 1H), 2,87-2,18 (м, 11H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,71 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 3(kk)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,34 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 5,99 (д, J=2,7 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,0 Гц, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,92-2,78 (м, 2H), 2,75-2,18 (м, 12H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,72 (м, 1H).

Пример 3(ll)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(2-метилоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 18:2:1);

ЯМР: δ 6,95 (с, 1H), 5,80 (дд, J=16, 5 Гц, 1H), 5,66 (дд, J=16, 8 Гц, 1H), 4,6-4,5 (м, 1H), 4,25-4,1 (м, 1H), 3,7-3,55 (м, 1H), 3,2-3,05 (м, 1H), 3,0-2,8 (м, 2H), 2,75-2,5 (м, 7H), 2,5-2,35 (м, 4H), 2,35-2,2 (м, 1H), 2,0-1,85 (м, 2H), 1,85-1,7 (м, 1H).

Пример 3(mm)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(бензофуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (Хлороформ: Метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,55-7,5 (м, 1H), 7,41 (д, J=7 Гц, 1H), 7,25-7,15 (м, 2H), 6,52 (с, 1H), 5,80 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,63 (кв, J=6 Гц, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,58 (пент., J=7 Гц, 1H), 3,04 (д, J=6 Гц, 2H), 3,0-2,9 (м, 1H), 2,65-2,3 (м, 8H), 2,3-2,1 (м, 1H), 1,95-1,8 (м, 2H), 1,75-1,6 (м, 1H).

Пример 3(nn)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,29 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 6,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,48 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,93-2,78 (м, 2H), 2,71-2,18 (м, 12H), 1,99-1,82 (м, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 3(oo)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4,5-диметилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 5,89 (с, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,07 (м, 1H), 2,86-2,09 (м, 15H), 1,99-1,63 (м, 6H).

Пример 3(pp)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,24 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=16, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=16, 9 Гц, 1H), 4,53-4,44 (м, 1H), 4,18-4,08 (м, 1H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,10-2,97 (м, 1H), 2,83 (д, J=6 Гц, 2H), 2,72-2,32 (м, 8H), 2,30-2,18 (м, 1H), 2,0-1,8 (м, 5H), 1,81-1,64 (м, 1H).

Пример 3(qq)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-нитрофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,01 (м, 1H), 7,60-7,42 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,10-2,18 (м, 13H), 1,98-1,81 (м, 2H), 1,78-1,59 (м, 1H).

Пример 3(rr)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилизоксазол-5-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,42 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 5,96 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,60 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,59 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,00-3,20 (м, 2H), 3,10-2,99 (м, 3H), 2,75-2,20 (м, 12H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,71 (м, 1H).

Пример 4

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ол

К раствору соединения, полученного в примере 1 (220 мг), в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют при комнатной температуре боргидрид лития (23 мг) и перемешивают полученную смесь в течение 2,5 часов при комнатной температуре и затем в течение 3 часов при 50°С. После охлаждения к указанной смеси добавляют этанол и воду и экстрагируют ее этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан = от 50:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (171 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,16 (Этилацетат: Метанол = 85:15);

ЯМР: δ 7,38-7,11 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 4,50-4,37 (м, 3H), 4,08-3,99 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,53-3,37 (м, 4H), 2,92-2,70 (м, 3H), 2,46-2,12 (м, 3H), 1,94 (уш.с, 1H), 1,78-1,20 (м, 12H).

Примеры 4(a) - Пример 4(w)

По методике, описанной в примере 4, с использованием соответствующих производных сложного эфира соответствующей карбоновой кислоты вместо соединений, полученных в примере 1, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 4(a)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат: Метанол = 50:1);

ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,43 (с, 2H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,05-2,95 (м, 1H), 2,9-2,75 (м, 2H), 2,7-2,45 (м, 4H), 2,4-2,3 (м, 2H), 2,3-2,15 (м, 1H), 2,1-1,9 (уш., 2H), 1,8-1,5 (м, 5H).

Пример 4(b)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,15-7,00 (м, 2H), 6,93 (м, 1H), 5,72 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,4, 9,3 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,48 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,74 (м, 1H), 2,46-2,26 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,76-1,20 (м, 11H).

Пример 4(c)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,39 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,24-7,18 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 5,71 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,2, 0,8 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,63 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,47 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 (м, 1H), 2,44-2,26 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,77-1,20 (м, 11H).

Пример 4(d)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,17 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,29-7,19 (м, 3H), 7,08 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,49 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,70-3,67 (м, 2H), 3,65 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68-2,47 (м, 4H), 2,40-2,34 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 2,09 (уш.с, 1H), 1,75-1,58 (м, 5H).

Пример 4(e)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,37-7,16 (м, 5H), 5,76 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,71-3,56 (м, 3H), 2,96 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,67-2,43 (м, 4H), 2,41-2,35 (м, 2H), 2,23 (м, 1H), 1,79-1,60 (м, 5H).

Пример 4(f)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,21 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,19-6,97 (м, 3H), 5,76 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,68-3,58 (м, 3H), 2,95 (м, 1H), 2,84-2,78 (м, 2H), 2,67-2,48 (м, 4H), 2,41-2,35 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,26 (м, 1H), 1,78-1,62 (м, 5H).

Пример 4(g)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,52 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,29 (м, 1H), 7,01-6,89 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 3H), 2,94 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66-2,54 (м, 4H), 2,41-2,35 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 5H).

Пример 4(h)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,20-7,13 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,71-3,57 (м, 3H), 2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,66-2,48 (м, 4H), 2,40-2,33 (м, 2H), 2,24 (м, 1H), 1,78-1,60 (м, 5H).

Пример 4(i)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-пропилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,20 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04-7,00 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,0, 8,0, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, 3H), 2,98 (м, 1H), 2,90-2,78 (м, 2H), 2,73-2,43 (м, 8H), 2,41-2,10 (м, 3H), 1,90 (уш.с, 1H), 1,80-1,75 (м, 6H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 4(j)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,20 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,60-7,30 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,0, 8,0, 1,0 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,73-3,69 (м, 3H), 3,06-2,83 (м, 3H), 2,72-2,50 (м, 4H), 2,42-2,00 (м, 5H), 1,80-1,53 (м, 5H).

Пример 4(k)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,43 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,24 (м, 1H), 7,13-6,98 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,68-3,57 (м, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,90-2,75 (м, 2H), 2,67-2,52 (м, 6H), 2,42-2,35 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,77-1,60 (м, 5H), 1,23 (т, J=7,7 Гц, 3H).

Пример 4(l)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дифторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,15-7,00 (м, 2H), 6,93 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,4, 8,5 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,71-3,57 (м, 3H), 2,98 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,68-2,48 (м, 4H), 2,42-2,36 (м, 2H), 2,25 (м, 1H), 1,77-1,60 (м, 5H).

Пример 4(m)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,52-7,34 (м, 2H), 7,15 (дд, J=9,6, 9,6 Гц, 1H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,74-3,54 (м, 3H), 3,26-1,40 (м, 17H).

Пример 4(n)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,33 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,06-6,90 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,74-3,56 (м, 3H), 2,99 (м, 1H), 2,86-2,16 (м, 12H), 2,00-1,44 (м, 7H).

Пример 4(o)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,26 (м, 1H), 7,14-7,04 (м, 2H), 5,74 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,78-3,56 (м, 3H), 2,99 (м, 1H), 2,84-1,86 (м, 10H), 1,82-1,54 (м, 6H).

Пример 4(p)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,22 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,19 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,08-6,94 (м, 3H), 6,79 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,64 (д, J=3,3 Гц, 1H), 5,69 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,43 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,72 (с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 2,85-2,74 (м, 5H), 2,44-2,33 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,87-1,64 (м, 3H).

Пример 4(q)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(5-гидроксиметилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,20 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,48 (с, 1H), 7,20 (т, J=8 Гц, 1H), 7,1-6,95 (м, 3H), 5,68 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15, 9 Гц, 1H), 4,78 (с, 2H), 4,34 (кв, J=6 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=7 Гц, 1H), 3,7-3,6 (м, 1H), 3,4-3,15 (м, 3H), 2,77 (д, J=6 Гц, 2H), 2,4-2,1 (м, 6H), 1,8-1,6 (м, 1H).

Пример 4(r)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,36 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,32-7,20 (м, 3H), 7,10 (м, 1H), 5,86 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,56 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,4 Гц, 1H), 4,48-4,29 (м, 2H), 4,43 (дд, J=8,2, 8,2 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,2, 8,2 Гц, 1H), 3,70-3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,75-2,56 (м, 4H), 1,78-1,54 (м, 4H).

Пример 4(s)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-аза-10-оксапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,20-7,13 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 2H), 5,87 (дд, J=15,4, 5,5 Гц, 1H), 5,57 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,4 Гц, 1H), 4,44-4,28 (м, 2H), 4,43 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=8,5, 8,2 Гц, 1H), 3,69-3,64 (м, 2H), 3,46 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 2,90-2,76 (м, 2H), 2,74-2,55 (м, 4H), 1,78-1,62 (м, 4H).

Пример 4(t)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-3,7-(2,5-интертиенилен)-4,5,6,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,46 (Этилацетат: Метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,25-7,1 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,66 (д, J=3 Гц, 1H), 6,62 (д, J=3 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=16, 6 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=16, 9 Гц, 1H), 4,85 (д, J=15 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,88 (д, J=15 Гц, 1H), 3,70 (т, J=6 Гц, 2H), 2,95-2,8 (м, 4H), 2,5-2,3 (м, 2H), 2,25-2,1 (м, 1H), 2,0-1,85 (м, 2H), 1,8-1,6 (м, 1H).

Пример 4(u)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-этил-4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,28 (Этилацетат: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,06-6,91 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,6, 9,0, 1,5 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,72-3,59 (м, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,84-2,43 (м, 8H), 2,41-2,19 (м, 3H), 1,90 (уш.с, 2H), 1,80-1,60 (м, 5H), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 4(v)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,35 (Этилацетат: Метанол = 19:1);

ЯМР: δ 5,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,88 (м, 1H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,74-3,60 (м, 3H), 3,06 (м, 1H), 2,94-2,77 (м, 2H), 2,71-2,50 (м, 4H), 2,43-2,09 (м, 7H), 1,92-1,56 (м, 6H).

Пример 4(w)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-этилфуран-2-ил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ол

ТСХ: Rf 0,16 (Этилацетат: Метанол = 19:1);

ЯМР: δ 6,01 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,71-3,59 (м, 3H), 3,03 (м, 1H), 2,92-2,78 (м, 2H), 2,72-2,45 (м, 6H), 2,42-2,10 (м, 4H), 2,00-1,59 (м, 6H), 1,21 (т, J=7,8 Гц, 3H).

Пример 5

Сложный этиловый эфир (15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановой кислоты

В атмосфере аргона добавляют палладий на угле (44 мг) к раствору соединения, полученного в примере 1 (440 мг), в этаноле (10 мл), после чего аргон заменяют водородом. Затем указанную смесь перемешивают в течение 4 часов и удаляют катализатор фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: метанол = от 50:1 до 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (384 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,16 (Этилацетат: Метанол = 85:15).

Пример 6

(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановая кислота

По методике, аналогичной описанной в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 5 (227 мг), вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединение (173 мг) по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,38-7,11 (м, 4H), 4,45 (с, 2H), 3,91-3,80 (м, 1H), 3,67-3,53 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,64 (м, 3H), 2,50-2,03 (м, 5H), 1,94-1,89 (м, 1H), 1,86-1,20 (м, 13H).

Пример 6(a) - Пример 6(c)

По методике, описанной в примерах 5 и 6, с использованием соответствующих производных сложного эфира карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 6(a)

(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапростановая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,22 (т, J=6,9 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 3H), 3,86 (м, 1H), 3,63-3,54 (м, 2H), 2,92 (м, 1H), 2,80 (дд, J=13,5, 4,8 Гц, 1H), 2,67 (дд, J=13,5, 8,4 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,40-1,20 (м, 18H).

Пример 6(b)

(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,08-6,98 (м, 3H), 3,90 (м, 1H), 3,78-3,62 (м, 2H), 3,40 (уш.с, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,80-2,30 (м, 10H), 2,34 (с, 3H), 2,14 (м, 1H), 2,00-1,40 (м, 7H).

Пример 6(c)

(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-трифторметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапростановая кислота

ТСХ: Rf 0,6 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,57-7,39 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,78-3,63 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,92-2,67 (м, 4H), 2,65-2,34 (м, 6H), 2,16 (м, 1H), 2,00-1,47 (м, 7H).

Ссылочный пример 12

Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-(т-бутилдиметилсилилокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

Раствор соединения, полученного в примере 1 (1,26 г), в диметилформамиде (3 мл) охлаждают и добавляют к нему раствор имидазола (275 мг) и т-бутилдиметилсилилхлорида (446 мг) в диметилформамиде (2 мл). После перемешивания полученной смеси в течение 1 часа при комнатной температуре в нее добавляют воду и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,39 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,62 (Этилацетат)

Ссылочный пример 13

(15α,13Е)-9-оксо-15-(т-бутилдиметилсилилокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 12 (420 мг), в смешанном растворителе из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) добавляют 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляют для подкисления хлористоводородную кислоту и затем экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (398 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,48 (Хлороформ: Метанол = 8:1).

Ссылочный пример 14

N-Мезиламид (15α,13Е)-9-оксо-15-(т-бутилдиметилсилилокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 13 (90 мг), в метиленхлориде (1 мл) добавляют метансульфонамид (41 мг), диметиламинопиридин (32 мг) и моногидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (67 мг) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют разбавленную хлористоводородную кислоту и экстрагируют смесь этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,23 (Гексан: Этилацетат = 1:3).

Пример 7

N-Мезиламид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 14 (100 мг), в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (0,35 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. Далее смесь выливают в охлажденный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюирование проводят вначале смесью гексан: этилацетат = 1:3 и затем смесью хлороформ: метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,38 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 9,97 (уш.с, 1H), 7,38-7,08 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,44 (с, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 3,06-2,72 (м, 3H), 2,52-2,10 (м, 5H), 1,86-1,12 (м, 10H).

Пример 7(a) - Пример 7(d)

По методике, описанной в ссылочном примере 14 и в примере 7, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 13, или соответствующих производных карбоновой кислоты и соответствующих производных сульфонамида вместо метансульфонамида получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 7(a)

N-фенилсульфонамид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,42 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 9,84 (уш.с, 1H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,68-7,46 (м, 3H), 7,38-7,08 (м, 5H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,45 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,40 (м, 1H), 3,06-2,68 (м, 3H), 2,54-2,12 (м, 5H), 1,90-1,06 (м, 10H).

Пример 7(b)

N-бензилсульфонамид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,44 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 9,46 (уш.с, 1H), 7,46-7,04 (м, 9H), 5,71 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 3,98 (м, 1H), 3,37 (с, 3H), 3,30 (м, 1H), 3,00-2,62 (м, 3H), 2,40-2,06 (м, 5H), 1,82-1,08 (м, 10H).

Пример 7(c)

N-бензилсульфонамид (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,12 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 9,15 (уш.с, 1H), 7,52 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,39-7,30 (м, 5H), 7,18-7,11 (м, 2H), 7,03-6,96 (м, 2H), 6,79 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,43 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,1 Гц, 1H), 4,76 (с, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,41 (м, 1H), 2,86-2,74 (м, 5H), 2,38-2,07 (м, 3H), 1,84-1,60 (м, 3H).

Пример 7(d)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(5-бензилсульфонилкарбамоилтиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,46 (Хлороформ: Метанол: Уксусная кислота = 9:1:0,2);

ЯМР: δ 8,20 (с, 1H), 7,34 (с, 5H), 7,18-7,07 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 2H), 5,71 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,39 (м, 1H), 3,28-3,10 (м, 2H), 2,82-2,71 (м, 2H), 2,25-2,03 (м, 3H), 1,75-1,55 (м, 1H).

Ссылочный пример 15

Сложный бутиловый эфир (15α,13Е)-9-тиоксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

К раствору сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты (170 мг; указанное соединение получают по методике, описанной в ссылочном примере 12, с использованием сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты вместо соединения, полученного в примере 1) в толуоле (2 мл) добавляют 2,4-бис-(4-метоксифенил),1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфид (Реактив Лаусона) (74 мг) и перемешивают полученную смесь в течение 1 часа при температуре 50°С. После охлаждения реакционную смесь очищают хроматографией на колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,53 (Гексан: Этилацетат = 4:1).

Пример 8

Сложный бутиловый эфир (15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 15 (160 мг), в тетрагидрофуране (1,4 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (1,4 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при комнатной температуре. Полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюирование проводят вначале смесью гексан: этилацетат = 2:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,38 (Гексан: Этилацетат = 1:1).

Пример 9

(15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

По методике, описанной в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 8, вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР: δ 7,22 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,11-6,95 (м, 3H), 5,82 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,52-4,38 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,37 (м, 1H), 3,10-2,39 (м, 12H), 2,35 (с, 3H), 2,27 (м, 1H), 2,00-1,70 (м, 3H).

Пример 9(a)

(15α,13Е)-9-тиоксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота

По методике, описанной в ссылочном примере 15, примерах 8 и 9, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 12, вместо сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,31 (Метанол: Хлороформ: = 1:10);

ЯМР: δ 7,40-7,10 (м, 4H), 5,82 (дд, J=15,4, 5,0 Гц, 1H), 5,59 (дд, J=15,4, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,25 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,02-3,85 (м, 1H), 3,43 (с, 3H), 3,38-3,10 (м, 1H), 3,10-2,75 (м, 4H), 2,40-2,15 (м, 2H), 2,33 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,90-1,20 (м, 10H).

Ссылочный пример 16

т-бутоксикарбонилглицилглицинат (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила

К раствору (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола (170 мг; указанное соединение получают путем защиты гидрокси-группы в положении С15 сложного метилового эфира соединения, полученного в примере 3(j), с помощью т-бутилдиметилсилильной группы (ТБС-группа) и с проведением впоследствии той же процедуры, что была описана в примере 4) в смешанном растворителе из метиленхлорида (2 мл) и диметилформамида (1 мл) добавляют т-бутоксикарбонилглицилглицин (96 мг), тозилат метил-3-метил-2-фторпиридиния (257 мг) и диизопропиламин (0,18 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью гексан: этилацетат = 1:2 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,53 (Хлороформ: Метанол = 8:1).

Пример 10

т-бутоксикарбонилглицилглицинат (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила

К раствору соединения, полученного в примере 16 (170 мг), в диоксане (0,14 мл) добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (0,14 мл) и перемешивают полученную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида натрия и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью гексан: этилацетат = 1:2, далее только этилацетатом и затем смесью хлороформ: метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,33 (Хлороформ: Метанол = 8:1).

Пример 11

Моногидрохлорид глицилглицината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила

К раствору соединения, полученного в примере 10 (65 мг), в бензоле (0,55 мл) добавляют 4 н. хлористый водород-этилацетат (0,14 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергают азеотропированию с толуолом с получением указанного в заголовке соединения (54 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 4:1).

ЯМР(CD3OD): δ 7,15 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,08-6,94 (м, 3H), 5,70 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,24-4,07 (м, 3H), 4,06-3,94 (м, 2H), 3,73 (с, 2H), 3,60-3,40 (м, 2H), 2,95-2,12 (м, 14H), 1,82-1,54 (м, 5H).

Пример 11(a) - Пример 11(c)

По методике, описанной в ссылочном примере 16, в примерах 10 и 11, с использованием соответствующих производных аминокислоты вместо т-бутоксикарбонилглицилглицина получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 11(a)

Соль глицината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и метансульфоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР(CD3OD): δ 7,15 (дд, J=7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,06-6,94 (м, 3H), 5,70 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,37 (ддд, J=15,3, 8,7, 0,9 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,27 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,83 (с, 2H), 3,50 (м, 1H), 2,96-2,10 (м, 15H), 1,88-1,54 (м, 5H).

Пример 11(b)

Соль триптофаната (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и бис-трифторуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,40 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР(CD3OD): δ 7,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,24-6,92 (м, 7H), 5,67 (дд, J=15,6, 6,6 Гц, 1H), 5,34 (дд, J=15,6, 9,0 Гц, 1H), 4,30 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,28-4,00 (м, 3H), 3,52-3,30 (м, 3H), 2,94-2,60 (м, 3H), 2,56-2,08 (м, 10H), 1,74-1,32 (м, 5H).

Пример 11(c)

Соль тирозината (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ила и трифторуксусной кислоты

ТСХ: Rf 0,37 (Хлороформ: Метанол = 8:1);

ЯМР(CD3OD): δ 7,22-6,92 (м, 6H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,69 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,27-4,15 (м, 3H), 4,12 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,16-3,04 (м, 2H), 2,96-2,06 (м, 13H), 1,80-1,48 (м, 5H).

Пример 12

Сложный изопропилоксикарбонилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в примере 3(b) (31,5 мг), в диметилформамиде (0,7 мл) добавляют сложный изопропиловый эфир 2-бромуксусной кислоты (16,5 мг) и карбонат калия (16 мг) и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 час при температуре 60°С. После охлаждения к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 50:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,45 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,32-7,20 (м, 3H), 7,14-7,06 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,6 Гц, 1H), 5,06 (м, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,71-2,50 (м, 6H), 2,41-2,19 (м, 3H), 2,00-1,90 (м, 2H), 1,73 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 6H),

Пример 12(a) - Пример 12(c)

По методике, описанной в примере 12, с использованием соединения, полученного в примере 3(b), или соответствующих производных карбоновой кислоты и соответствующих галогенидных производных вместо сложного изопропилового эфира 2-бромуксусной кислоты получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 12(a)

Сложный диметиламинокарбонилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,35 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,28-7,19 (м, 3H), 7,12-7,08 (м, 1H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,04 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,78-2,53 (м, 6H), 2,40-2,18 (м, 3H), 2,03-1,93 (м, 2H), 1,71 (м, 1H).

Пример 12(b)

Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,44 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,21-7,14 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,18-4,03 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,70-2,18 (м, 9H), 2,01-1,82 (м, 3H), 1,79-1,60 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 12(c)

Сложный бутиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,47 (Этилацетат: Метанол = 20:1);

ЯМР: δ 7,2-7,1 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 4,07 (т, J=7 Гц, 2H), 3,7-3,55 (м, 1H), 3,05-2,9 (м, 1H), 2,82 (д, J=7 Гц, 2H), 2,7-2,45 (м, 4H), 2,4-2,3 (м, 4H), 2,3-2,15 (м, 1H), 2,0 (д, J=4 Гц, 1H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,8-1,65 (м, 1H), 1,65-1,55 (м, 2H), 1,45-1,3 (м, 2H), 0,93 (т, J=7 Гц, 3H).

Ссылочный пример 17

Сложный метиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты

К раствору сложного метилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновой кислоты (111 мг; это сложный метиловый эфир соединения, полученного в примере 2(ww)) в толуоле (2 мл) добавляют дигидропиран (0,5 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (1 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (146 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

Ссылочный пример 18

(15α,13Е)-9-оксо-15-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ол

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 17 (146 мг), в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют боргидрид лития (62 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 7 часов при температуре 50°С. К смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (101 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

Ссылочный пример 19

(15α,13Е)-9-оксо-15-(тетрагидрофуран-2-илокси)-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ал

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 18 (100 мг), в смешанном растворителе из этилацетата (1 мл) и диметилсульфоксида (1,5 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,22 мл). Затем в полученную смесь на ледяной бане добавляют сульфотриоксидпиридиновый комплекс (100 мг) и смесь перемешивают в течение 15 минут. После этого к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (103 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,51 (Этилацетат).

Пример 13

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,5-(2,5-интертиенилен)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-ен-1-ал

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 19 (100 мг), в смешанном растворителе из ацетонитрила (1 мл) и метанола (0,5 мл) добавляют 0,1 н. хлористоводородную кислоту и смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре 35°С. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = 4:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,34 (Этилацетат);

ЯМР: δ 9,80 (с, 1H), 7,60 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,08-6,96 (м, 3H), 6,93 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,8, 1,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 2,90-2,77 (м, 5H), 2,47-2,25 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 1,88-1,64 (м, 3H).

Пример 13(a)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлорфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ал

По методике, описанной в ссылочных примерах 17, 18, 19 и в примере 13, с использованием сложного метилового эфира соединения, полученного в примере 3(b), вместо сложного метилового эфира соединения, полученного в примере 2(ww), получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,13 (Гексан: Этилацетат = 1:5);

ЯМР: δ 9,80 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,27-7,20 (м, 3H), 7,09 (м, 1H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,6, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,20 (м, 9H), 2,00-1,60 (м, 3H).

Пример 14

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-аминофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

К раствору сложного бутилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-нитрофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты (90 мг; указанное соединение было получено по методике, описанной в ссылочном примере 5 и примере 1, с использованием сложного бутилового эфира 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростановой кислоты вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и сложного диметилового эфира 3-(3-нитрофенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты) в смешанном растворителе из метанола (1,4 мл), тетрагидрофурана (0,9 мл), воды (0,45 мл) и уксусной кислоты (0,27 мл) в атмосфере аргона добавляют порошок цинка (37 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Далее к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат. Органический слой последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ: метанол = 100:1), и по методике, описанной в примере 2, получают указанное в заголовке соединение (44 мг), имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,46 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,15-7,04 (м, 1H), 6,64-6,50 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,00-3,55 (м, 4H), 2,99 (м, 1H), 2,80-2,19 (м, 11H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,78-1,61 (м, 1H).

Пример 15(a) - Пример 15(c)

По методике, описанной в ссылочном примере 16 и в примере 10, с использованием (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола вместо (15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(3-метилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-ен-1-ола и соответствующих производных карбоновой кислоты вместо т-бутоксикарбонилглицилглицина получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Соединение, полученное в примере 15(c), было изготовлено с использованием дополнительной процедуры по сравнению с методикой, приведенной в примере 11.

Пример 15(a)

(15α,13Е)-1-бензоилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,50 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 8,05-8,02 (м, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 2H), 7,34-7,18 (м, 5H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,31 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,45-2,10 (м, 3H), 1,80-1,20 (м, 11H).

Пример 15(b)

(15α,13Е)-1-бутаноилокси-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,41 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,34-7,19 (м, 5H), 5,73 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,45-2,10 (м, 5H), 1,80-1,20 (м, 13H), 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 15(c)

Соль (15α,13Е)-1-(2-аминоацетилокси)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-ена и трифторметаносульфоновой кислоты

ТСХ: Rf 0,10 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,32-7,17 (м, 5H), 5,72 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,19 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,77 (уш., 2H), 3,39 (м, 1H), 2,91-2,78 (м, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,40-2,10 (м, 3H), 1,75-1,15 (м, 11H).

Пример 16

Сложный 2-пентаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

Раствор соединения, полученного в примере 3(1) (100 мг), 2-пентаноилоксиэтанола (370 мг) и триэтиламина (0,071 мл) в этилацетате (1,3 мл) перемешивают в течение 5 минут. К указанной реакционной смеси добавляют 1-метансульфонилоксибензотриазол (65 мг) и полученную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь добавляют воду и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = 3:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,33 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,23-7,15 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,68-2,20 (м, 11H), 1,96-1,83 (м, 3H), 1,78-1,57 (м, 3H), 1,41-1,29 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 16(a) - Пример 16(k)

По методике, описанной в примере 16, с использованием соединения, полученного в примере 3, или соответствующих производных карбоновой кислоты и соответствующих производных спирта вместо 2-пентаноилоксиэтанола получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Пример 16(a)

Сложный 4-фенилбензиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,57 (Хлороформ: Метанол: Вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,63-7,56 (м, 4H), 7,48-7,18 (м, 10H), 5,71 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,46 (ддд, J=15,4, 8,2, 1,1 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,44 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,40-2,31 (м, 4H), 2,20 (м, 1H), 1,70-1,61 (м, 3H), 1,50-1,20 (м, 6H).

Пример 16(b)

Сложный 3-фенилфениловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,48 (Гексан: Этилацетат = 1:3);

ЯМР: δ 7,61-7,55 (м, 2H), 7,48-7,17 (м, 11H), 7,05 (м, 1H), 5,72 (дд, J=15,4, 5,8 Гц, 1H), 5,48 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 2,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72 ( м, 1H), 2,59 (т, J=7,4 Гц, 2H), 2,41-2,34 (м, 2H), 2,21 (м, 1H), 1,81-1,62 (м, 3H), 1,54-1,22 (м, 6H).

Пример 16(c)

Гидрохлорид сложного 2-диметиламиноэтилового эфира (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,39 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР(CD3OD): δ 7,30-7,12 (м, 5H), 5,68 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,43-4,29 (м, 3H), 4,07 (м, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,38-3,20 (м, 1H), 2,94-2,89 (м, 7H), 2,72 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,44-2,17 (м, 5H), 1,76-1,56 (м, 3H), 1,55-1,18 (м, 6H).

Пример 16(d)

Сложный 2-гексаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,21-7,12 (м, 2H), 7,07-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,0, 8,6 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,14 (м, 11H), 1,99-1,82 (м, 3H), 1,79-1,55 (м, 2H), 1,40-1,22 (м, 4H), 0,90 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 16(e)

Сложный 2-гептаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,21-7,13 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,68-2,16 (м, 11H), 1,97-1,83 (м, 3H), 1,76-1,55 (м, 2H), 1,40-1,20 (м, 6H), 0,89 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 16(f)

Сложный 2-октаноилоксиэтиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,26 (Этилацетат: Метанол = 20:1);

ЯМР: δ 7,22-7,12 (м, 2H), 7,07-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 1H), 4,26 (с, 4H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,70-3,57 (м, 1H), 3,02-2,90 (м, 1H), 2,82 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,70-2,50 (м, 4H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,18 (м, 5H), 1,98-1,86 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 16(g)

Сложный N-гептаноил-N-метилкарбамоилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,27 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,21-7,14 (м, 2H), 7,04-6,97 (м, 2H), 5,75 (ддд, J=15,0, 5,4, 1,2 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8,7 Гц, 1H), 4,73-4,65 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,39-3,24 (м, 1H), 3,20-3,10 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,93-2,77 (м, 5H), 2,71-2,15 (м, 9H), 2,00-1,89 (м, 2H), 1,78-1,42 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,95-0,82 (м, 3H).

Пример 16(h)

Сложный (4-гексилпиперазин-1-ил)карбонилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,71 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,22-7,12 (м, 2H), 7,06-6,96 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,43-4,35 (м, 1H), 4,18-4,07 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 3H), 3,41-3,32 (м, 2H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,72-2,5 (м, 6H), 2,5-2,2 (м, 9H), 2,01-1,89 (м, 2H), 1,80-1,58 (м, 1H), 1,58-1,41 (м, 2H), 1,41-1,22 (м, 6H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 16(i)

Сложный N-этил-N-(2-диэтиламиноэтил)карбамоилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,25-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,60-5,45 (м, 1H), 4,79 и 4,71 (с, 2H), 4,38 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 3,65-3,50 (м, 1H), 3,45-3,20 (м, 4H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,75-2,40 (м, 10H), 2,40-2,15 (м, 4H), 2,05-1,85 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,22 и 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,05 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 16(j)

Сложный 2-(2-(дипропиламино)ацетилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,47 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,21-7,15 (м, 2H), 7,04-6,97 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,37-4,20 (м, 4H), 4,10 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,35 (с, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,65-2,19 (м, 13H), 1,97-1,84 (м, 3H), 1,78-1,40 (м, 5H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 6H).

Пример 16(k)

Сложный 2-(2-(диэтиламино)ацетилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,46 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,20-7,14 (м, 2H), 7,06-6,95 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,42-4,20 (м, 5H), 4,10 (м, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,34 (с, 2H), 2,97 (м, 1H), 2,80 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,70-2,17 (м, 13H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,70 (м, 1H), 1,06 (т, J=7,2 Гц, 6H).

Пример 17

Сложный нонаноилоксиметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

По методике, описанной в примере 12, с использованием соединения, полученного в примере 3(l), вместо соединения, полученного в примере 3(b), и нонаноилоксиметилхлорида вместо сложного изопропилового эфира 2-бромуксусной кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,31 (Гексан: Этилацетат = 1:4);

ЯМР: δ 7,21-7,12 (м, 2H), 7,06-6,96 (м, 2H), 5,81-5,69 (м, 3H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,00-2,78 (м, 3H), 2,69-2,17 (м, 11H), 2,00-1,50 (м, 4H), 1,40-1,19 (м, 10H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 20

(9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота

К раствору сложного метилового эфира (9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты (5 г; это соединение описано в ссылочном примере 28 в WO 00/03980) в метаноле (8 мл) добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (8,1 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 1,5 часа при комнатной температуре. После охлаждения добавляют 2 н. хлористоводородную кислоту для подкисления водного слоя, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используется в следующей реакции без дополнительной очистки.

ТСХ: Rf 0,55 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,7-5,3 (м, 2H), 4,8-3,1 (м, 9H), 3,5-3,1 (м, 5H), 3,0-2,0 (м, 10H), 2,0-1,3 (м, 18H).

Ссылочный пример 21

Сложный 2-нонаноилоксиэтиловый эфир (9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 20, в диметилформамиде (16 мл) добавляют сложный 2-бромэтиловый эфир нонановой кислоты (2,35 г), иодид натрия (121 мг) и карбонат калия (1,67 г) и перемешивают полученную смесь в течение 2 часов при 50°С. После охлаждения в смесь добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,33 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,43 (Гексан:Этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,7-5,3 (м, 2H), 4,75-4,45 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,27 (с, 4H), 4,3-3,7 (м, 3H), 3,5-3,2 (м, 5H), 3,0-2,7 (м, 2H), 2,6-2,4 (м, 6H), 2,33 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,3-2,0 (м, 1H), 2,0-1,2 (м, 31H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 22

Сложный 2-нонаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 21 (6,33 г), в этилацетате (28 мл) добавляют на ледяной бане диизопропилэтиламин (8,35 г). Затем в смесь добавляют сульфотриоксидпиридиновый комплекс (3,82 г) и диметилсульфоксид (14 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 20 минут. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,12 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,50 (Гексан:Этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,8-5,25 (м, 2H), 4,8-4,5 (м, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,4-3,75 (м, 8H), 3,55-3,2 (м, 5H), 3,0-2,65 (м, 3H), 2,65-2,4 (м, 7H), 2,4-2,05 (м, 4H), 1,95-1,2 (м, 28H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 18

Сложный 2-нонаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 22 (5,12 г), в смешанном растворителе из метанола (26 мл), 1,2-диметоксиэтана (26 мл) и ацетонитрила (26 мл) добавляют 0,1 н. хлористоводородную кислоту (26 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 3 часов при 35°С. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование вначале смесью этилацетат: гексан = от 3:1 до 4:1, а затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,33 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,30 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,23-7,11 (м, 3H), 5,76 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 3H), 4,26 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,15-3,08 (уш., 1H), 2,91 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,52 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,36 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,13 (м, 4H), 1,95-1,82 (м, 3H), 1,74-1,60 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 10H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 18(a) - Пример 18(q)

По методике, описанной в ссылочных примерах 21, 22 и в примере 18, с использованием соответствующих галогенидов вместо сложного 2-бромэтилового эфира нонановой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Пример 18(a)

Сложный пивалоилоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,63 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,33-7,10 (м, 4H), 5,74 (с, 2H), 5,73 (дд, J=15, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (ддд, J=15, 8,7, 0,7 Гц, 1H), 4,48-4,37 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,90 (дд, J=13, 5,6 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13, 6,9 Гц, 1H), 2,70 (ддд, J=19, 7,5, 1,1 Гц, 1H), 2,62-2,43 (м, 6H), 2,38-2,12 (м, 3H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,74-1,59 (м, 1H), 1,21 (с, 9H).

Пример 18(b)

Сложный 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,63 (Хлороформ: Метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,33-7,09 (м, 4H), 6,75 (кв, J=5,4 Гц, 1H), 5,73 (дд, J=15, 6,3 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8,6 Гц, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,48-4,34 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,88 (дд, J=14, 5,6 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=14, 6,9 Гц, 1H), 2,69 (ддд, J=19, 7,6, 1,0 Гц, 1H), 2,64-2,41 (м, 6H), 2,37-2,12 (м, 3H), 1,98-1,17 (м, 14H), 1,51 (д, J=5,4 Гц, 3H).

Пример 18(c)

Сложный N,N-диэтиламинокарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,18 (Этилацетат: Метанол = 50:1);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,42 (с, 2H), 4,5-4,4 (м, 1H), 3,90 (кв, J=8 Гц, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,37 (кв, J=7 Гц, 2H), 3,24 (кв, J=7 Гц, 2 H), 2,95-2,8 (м, 2H), 2,69 (дд, J=18, 7 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 6H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,4-1,8 (м, уш.), 2,0-1,8 (м, 2H), 1,75-1,6 (м, 1H), 1,22 (т, J=7 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7 Гц, 3H).

Пример 18(d)

Сложный 2-ацетилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,28 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,4 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 3,94 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,05-3,0 (уш., 1H), 2,91 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18, 7 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 2H), 2,51 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7 Гц, 2H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,08 (с, 3H), 1,95-1,8 (м, 3H), 1,8-1,6 (м, 1H).

Пример 18(e)

Сложный бензоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,32 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,92-7,88 (м, 2H), 7,65-7,59 (м, 1H), 7,52-7,46 (м, 2H), 7,34-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 5,35 (с, 2H), 4,50-4,38 (м, 3H), 4,00-3,89 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,87-2,54 (м, 9H), 2,41-2,18 (м, 3H), 2,04-1,84 (м, 3H), 1,78-1,65 (м, 1H).

Пример 18(f)

Сложный изопропилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,35-7,12 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 5,07 (м, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,47-4,37 (м, 3H), 3,93 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,05-2,50 (м, 10H), 2,39-2,14 (м, 4H), 1,98-1,83 (м, 3H), 1,78-1,60 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 6H).

Пример 18(g)

Сложный N,N-диэтиламинокарбонилоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,34 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,76 (с, 2H), 5,75 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,35 (м, 3H), 3,93 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,4-3,2 (м, 4H), 2,95-2,8 (м, 2H), 2,70 (дд, J=19, 8 Гц, 1H), 2,65-2,45 (м, 6H), 2,4-2,1 (м, 4H), 1,95-1,8 (м, 4H), 1,75-1,6 (м, 1H), 1,2-1,05 (м, 6H).

Пример 18(h)

Сложный т-бутилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,35-7,12 (м, 4H), 5,73 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,0, 8,0 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 4,43-4,35 (м, 3H), 3,99-3,88 (м, 1H), 3,42-3,20 (м, 4H), 2,89-2,15 (м, 11H), 1,95-1,60 (м, 6H), 1,47 (с, 9H).

Пример 18(i)

Сложный 1-изопропилоксикарбонилэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,44 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 5,10-4,97 (м, 1H), 4,47-4,38 (м, 3H), 3,99-3,87 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,97-2,14 (м, 12H), 1,97-1,61 (м, 7H), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,27 и 1,23 (д, J=7,0 Гц, 6H).

Пример 18(j)

Сложный 1-бензоилэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,37 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,92 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,63-7,57 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,19-7,10 (м, 3H), 5,95 (кв, J=7,20 Гц, 1H), 5,74 (ддд, J=15,3, 5,7, 4,2 Гц, 1H), 5,52 (ддд, J=15,3, 7,5, 1,8 Гц, 1H), 4,47-4,35 (м, 3H), 4,09-3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,02-2,13 (м, 14H), 1,97-1,65 (м, 4H), 1,52 (д, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 18(k)

Сложный метоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (Хлороформ: Метанол = 10:1);

ЯМР: δ 7,32-7,15 (м, 4H), 5,74 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,62 (с, 2H), 4,42 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,24 (уш.с, 1H), 2,91-2,51 (м, 8H), 2,41-2,14 (м, 4H), 1,95-1,83 (м, 3H), 1,74-1,62 (м, 2H).

Пример 18(l)

Сложный 2-тридеканоилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,4 (м, 3H), 4,25 (с, 4H), 4,0-3,9 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,92 (дд, J=14, 5 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=19, 8 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 2H), 2,50 (т, J=7 Гц, 2H), 2,45 (т, J=7 Гц, 2H), 2,33 (т, J=7 Гц, 2H), 2,4-2,1 (м, 5H), 1,95-1,8 (м, 3H), 1,75-1,5 (м, 3H), 1,4-1,2 (м, 18H), 0,87 (т, J=7 Гц, 3H).

Пример 18(m)

Сложный 2-гептаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,35 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,74 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,3 (м, 3H), 4,26 (с, 4H), 4,0-3,9 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,35-3,3 (уш., 1H), 2,89 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=1 4, 7 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=19, 8 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 2H), 2,52 (т, J=7 Гц, 2H), 2,47 (т, J=7 Гц, 2H), 2,5-2,4 (уш., 1H), 2,4-2,15 (м, 5H), 1,95-1,8 (м, 3H), 1,75-1,55 (м, 3H), 1,4-1,2 (м, 6H), 0,90 (т, J=7 Гц, 3H).

Пример 18(n)

Сложный 2-октаноилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,22 (Гексан: Этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 3,96 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00-2,80 (м, 3H), 2,78-2,40 (м, 7H), 2,39-2,13 (м, 6H), 1,96-1,80 (м, 3H), 1,78-1,57 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Пример 18(o)

Сложный 2-деканоилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,23 (Гексан: Этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,0, 8,0 Гц, 1H), 4,44-4,39 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 3,96 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 2,99-2,80 (м, 3H), 2,78-2,40 (м, 7H), 2,39-2,12 (м, 6H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,77-1,60 (м, 3H), 1,39-1,19 (м, 12H), 0,88 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 18(p)

Сложный аллилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,58 (Этилацетат);

ЯМР: δ 7,4-7,1 (м, 4H), 6,0-5,8 (м, 1H), 5,78 (дд, J=16, 6 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=16, 8 Гц, 1H), 5,4-5,25 (м, 2H), 4,7-4,6 (м, 4H), 4,5-4,4 (м, 3H), 4,0-3,85 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,0-2,8 (м, 2H), 2,72 (дд, J=19, 10 Гц, 1H), 2,65-2,5 (м, 6H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,0-1,6 (м, 5H).

Пример 18(q)

Сложный нонаноилоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,25 (Гексан: Этилацетат = 1:4);

ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,81-5,69 (м, 3H), 5,52 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,37 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,10 (уш.с, 1H), 2,92-2,42 (м, 9H), 2,40-2,11 (м, 6H), 1,97-1,80 (м, 3H), 1,78-1,58 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 10H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 23

Сложный 2-(тетрагидропиран-2-илокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

По методике, описанной в ссылочных примерах 21 и 22, с использованием 1-(тетрагидропиран-2-илокси)-2-бромэтана вместо сложного 2-бромэтилового эфира нонановой кислоты получают указанное в заголовке соединение, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,51 (Гексан: Этилацетат = 1:1);

Пример 19

Сложный 2-гидроксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

По методике, описанной в примере 18, с использованием соединения полученного в ссылочном примере 23, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 22, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,35 (Этилацетат: Метанол = 19:1);

ЯМР: δ 7,32-7,11 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 3H), 4,22-4,17 (м, 2H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,82-3,75 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,12-2,91 (уш., 1H), 2,92 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,71 (дд, J=18,9, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,52 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,45-2,15 (м, 5H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,76-1,60 (м, 1H).

Ссылочный пример 24

(9α,11α,15α,13Е)-9-триметилсилилокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновая кислота

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 20 (680 мг), в сухом тетрагидрофуране (5 мл) последовательно добавляют при комнатной температуре триэтиламин (0,94 мл), триметилсилилхлорид (0,57 мл) и каталитическое количество диметиламинопиридина и смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,45 (этилацетат).

Ссылочный пример 25

Сложный фениловый эфир (9α,11α,15α,13Е)-9-гидрокси-11,15-бис(тетрагидропиран-2-илокси)-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 24, триэтиламина (0,15 мл) и фенола (53 мг) в ацетонитриле (3 мл) в атмосфере аргона при комнатной температуре добавляют 1-гидроксибензотриазол (50 мг) и моногидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (142 мг) и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат и промывают ее 1 н. хлористоводородной кислотой (дважды), водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,35 (гексан:этилацетат = 1:1).

Пример 20

Сложный фениловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

По методике, описанной в ссылочном примере 22 и примере 18, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 25, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 21, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,4-7,0 (м, 9H), 5,74 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,5-4,3 (м, 3H), 3,93 (уш.кв, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,2-3,1 (уш., 1H), 2,88 (дд, J=14, 6 Гц, 1H), 2,80 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,75-2,5 (м, 7H), 2,4-2,1 (м, 4H), 2,1-1,95 (м, 2H), 2,0-1,85 (м, 1H), 1,8-1,6 (м, 1H).

Пример 21

Сложный карбоксиметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в примере 18(р), в сухом тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляют в атмосфере аргона тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (15 мг). К смеси добавляют по каплям морфолин (68 мкл) и смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат, последовательно промывают ее 1 н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: уксусная кислота = 100:1) с получением соединения (52 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ:метанол:уксусная кислота = 45:5:1);

ЯМР: δ 7,3-7,1 (м, 4H), 5,80 (дд, J=15, 6 Гц, 1H), 5,57 (дд, J=15, 8 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,47 (с, 2H), 4,5-4,4 (м, 1H), 4,0-3,9 (м, 1H), 3,23 (с, 3H), 2,93 (дд, J=14, 5 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=14, 7 Гц, 1H), 2,8-2,5 (м, 7H), 2,5-2,2 (м, 3H), 2,0-1,8 (м, 3H), 1,8-1,65 (м, 1H).

Пример 22(а) - пример 22(е)

По методике, описанной в ссылочных примерах 21, 22 и в примере 18, с использованием соответствующих галогенидов вместо сложного 2-бромэтилового эфира нонановой кислоты получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 22(а)

Сложный дипропилкарбамоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,32-7,27 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,9, 6,3 Гц, 1H), 5,54 (ддд, J=15,9, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,42 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,28 (м, 2H), 3,19-3,08 (м, 3H), 2,95-2,80 (м, 2H), 2,78-2,50 (м, 8H), 2,40-2,18 (м, 3H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,76-1,50 (м, 5H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 22(b)

Сложный дибутилкарбамоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,32-7,26 (м, 1H), 7,22-7,13 (м, 3H), 5,74 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,54 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,71 (с, 2H), 4,42 (м, 3H), 3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,31 (м, 2H), 3,17 (м, 2H), 3,02 (м, 1H), 2,93-2,82 (м, 2H), 2,77-2,50 (м, 8H), 2,40-2,19 (м, 3H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,77-1,43 (м, 5H), 1,41-1,21 (м, 4H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 22(с)

Сложный 4-пентилбензоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,38 (гексан: этилацетат = 1:4);

ЯМР: δ 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,36-7,23 (м, 3H), 7,21-7,10 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,1 Гц, 1H), 5,33 (с, 2H), 4,47-4,39 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,97-2,55 (м, 12H), 2,40-2,18 (м, 4H), 2,03-1,84 (м, 3H), 1,80-1,58 (м, 3H), 1,40-1,22 (м, 4H), 0,89 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 22(d)

Сложный 1,1-диметилгептилоксикарбонилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,42 (гексан: этилацетат = 1:4);

ЯМР: δ 7,35-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 4,51-4,40 (м, 5H), 3,95 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,00 (уш.с, 1H), 2,96-2,81 (м, 2H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,5 Гц, 1H), 2,61-2,48 (м, 6H), 2,40-2,19 (м, 4H), 2,00-1,83 (м, 3H), 1,79-1,60 (м, 3H), 1,44 (с, 6H), 1,38-1,20 (м, 8H), 0,88 (т, J=6,6 Гц, 3H).

Пример 22(е)

Сложный дипентилкарбамоилметиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (гексан: этилацетат = 1:4);

ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,55 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,70 (с, 2H), 4,45-4,39 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,17 (м, 2H), 3,00 (уш.с, 1H), 2,98-2,80 (м, 2H), 2,77-2,50 (м, 8H), 2,40-2,19 (м, 3H), 2,00-1,82 (м, 3H), 1,78-1,50 (м, 5H), 1,40-1,20 (м, 8H), 0,98-0,84 (м, 6H).

Пример 23

Сложный 2-октилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

К раствору (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты (159 мг, это соединение описано в примере 3 в WO 00/03980), 2-октилоксиэтанола (296 мг) и триэтиламина (0,12 мл) в этилацетате (3 мл) добавляют 1-мезилоксибензотриазол (145 мг) и смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат. Разбавленный раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан = 2:1 и затем только этилацетатом) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг), имеющего ниже приведенные физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,22 (этилацетат: гексан = 3:1);

ЯМР: δ 7,35-7,15 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,50-4,37 (м, 3H), 4,22 (т, J=5,1 Гц, 2H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,62 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,46 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,90 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,40 (м, 6H), 2,40-2,10 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 4H), 1,80-1,50 (м, 3H), 1,40-1,20 (м, 10H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 23(а) - Пример 23(j)

По методике, описанной в примере 23, с использованием соответствующих производных спирта вместо 2-октилоксиэтанола получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Пример 23(а)

Сложный 2-(2,2-диметилпентаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,28 (этилацетат: гексан = 3:1);

ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 3H), 4,25 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,41 (с, 3H), 2,96-2,80 (м, 3H), 2,67 (дд, J=18,3, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,10 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 2H), 1,30-1,20 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 23(b)

Сложный 3-бутоксипропиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат: гексан = 3:1);

ЯМР: δ 7,30-7,10 (м, 4H), 5,77 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 3H), 4,17 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,48 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,40 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,97-2,80 (м, 3H), 2,70 (дд, J=19,2, 7,5 Гц, 1H), 2,65-2,50 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,41 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,36-2,14 (м, 4H), 1,95-1,82 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,42-1,30 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 23(с)

Сложный 2-бутоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,32 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,35-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 3H), 4,21 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,46 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,98-2,80 (м, 2H), 2,78-2,18 (м, 11H), 1,98-1,81 (м, 3H), 1,78-1,53 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 23(d)

Сложный 2-пентилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,36 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,35-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,39 (м, 3H), 4,21 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,46 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,98-2,80 (м, 3H), 2,78-2,18 (м, 11H), 1,98-1,81 (м, 3H), 1,78-1,53 (м, 3H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H).

Пример 23(е)

Сложный 2-гексилоксиэтиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,39 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,36-7,12 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,40 (м, 3H), 4,21 (м, 2H), 3,95 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,47-3,40 (м, 5H), 2,98-2,80 (м, 3H), 2,78-2,40 (м, 7H), 2,38-2,18 (м, 4H), 1,97-1,82 (м, 3H), 1,70 (м, 1H), 1,63-1,52 (м, 2H), 1,40-1,25 (м, 6H), 0,88 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 23(f)

Сложный 2-(2,2-диметилоктаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,20 (этилацетат: гексан = 3:1);

ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 3H), 4,26 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,20-3,10 (уш., 1H), 2,90 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,6, 7,2 Гц, 1H), 2,63-2,50 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,43 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,40-2,15 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,80-1,60 (м, 1H), 1,55-1,50 (м, 2H), 1,40-1,15 (м, 8H), 0,90 (т, J=6,9 Гц, 3H).

Пример 23(g)

Сложный 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,21 (этилацетат: гексан = 3:1);

ЯМР: δ 7,35-7,10 (м, 4H), 5,76 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,35 (м, 3H), 4,27 (с, 4H), 4,00-3,90 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,05-3,00 (уш., 1H), 2,92 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=13,5, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,0, 7,2 Гц, 1H), 2,65-2,40 (м, 6H), 2,40-2,10 (м, 4H), 1,95-1,80 (м, 3H), 1,80-1,50 (м, 7H), 1,25-1,10 (м, 2H), 0,90 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,78 (т, J=7,2 Гц, 6H).

Пример 23(h)

Сложный 4-(4-хлорфенил)фениловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,22 (гексан: этилацетат = 1:3);

ЯМР: δ 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,20-7,08 (м, 5H), 5,72 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,45-4,30 (м, 3H), 3,95 (м, 1H), 3,63 (уш.с, 1H), 3,40 (с, 3H), 2,90-2,50 (м, 9H), 2,39-2,13 (м, 3H), 2,09-1,82 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).

Пример 23(i)

Сложный 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат: гексан: метанол = 30:10:1);

ЯМР: δ 7,32-7,11 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,48-4,36 (м, 3H), 4,31-4,22 (м, 4H), 4,02-3,89 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,20-3,12 (уш., 1H), 2,90 (дд, J=13,8, 5,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,8, 7,2 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,3, 7,2 Гц, 1H), 2,65-2,13 (м, 10H), 2,07-1,97 (м, 3H), 1,96-1,80 (м, 9H), 1,80-1,60 (м, 7H).

Пример 23(j)

Сложный 2-(2,2-дипропилпентаноилокси)этиловый эфир (11α,15α,13Е)-9-оксо-11,15-дигидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,38 (этилацетат: гексан: метанол = 30:10:1);

ЯМР: δ 7,32-7,12 (м, 4H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,32 (м, 3H), 4,25 (с, 4H), 4,02-3,88 (м, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,27-3,20 (уш., 1H), 2,90 (дд, J=13,5, 5,4 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=18,3, 7,2 Гц, 1H), 2,65-2,12 (м, 10H), 1,94-1,82 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 1H), 1,55-1,45 (м, 6H), 1,22-1,09 (м, 6H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 9H).

Пример 24

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-аминофенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

По методике, описанной в ссылочном примере 5, примерах 1, 11 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 11, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и сложного диметилового эфира 3-(4-т-бутоксикарбониламинофенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,17 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,66 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,73 (дд, J=15,9, 6,3 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,9, 8,4 Гц, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,10-2,15 (м, 15H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,73 (м, 1H).

Ссылочный пример 26

(2R)-1-(2-мезилоксиэтил)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-5-он

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 7 (11,9 г), в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют триэтиламин (9,07 мл). Затем в смесь при 0°С добавляют по каплям мезилхлорид (3,68 мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут. К смеси добавляют воду и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт последовательно промывают 1 н. хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголвке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,46 (этилацетат);

Ссылочный пример 27

(2R)-1-(2-иодэтил)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-5-он

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 26, в ацетонитриле (120 мл) добавляют иодид натрия (19,5 г) и смесь перемешивают в течение ночи при 80°С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют в нее воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = от 1:3 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (11,3 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,63 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 3,92 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 2H), 3,62-3,45 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 2,50-2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 1,78 (м, 1H), 0,86 (с, 9H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).

Ссылочный пример 28

Сложный этиловый эфир 5-(2-((2R)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиофен-2-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору сложного этилового эфира тиофен-2-карбоновой кислоты (936 мг) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют порошок серы (240 мг) и смесь охлаждают до -78°С. К смеси добавляют по каплям 2,0М диизопропиламид лития (4,0 мл) и смесь перемешивают в течение 35 минут. Затем добавляют раствор соединения, полученного в ссылочном примере 27 (1,92 г), в тетрагидрофуране (5 мл) и смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют ее т-бутилметиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = от 1:3 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,54 (гексан: этилацетат = 1:1);

ЯМР: δ 7,65 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,32 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,86-3,61 (м, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,22-3,00 (м, 2H), 2,50-2,21 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,80 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,86 (с, 9H), 0,03 (с, 3H), 0,02 (с, 3H).

Ссылочный пример 29

Сложный этиловый эфир 5-(2-((2R)-2-гидроксиметил-5-оксопирролидин-1-ил)этилтио)тиофен-2-карбоновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 28 (1,85 г), в тетрагидрофуране (4 мл) добавляют фторид тетрабутиламмония (6,28 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляют воду и экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,64 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,80-3,68 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,17 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,58-2,28 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 25(а) - Пример 25(с)

По методике, описанной в ссылочных примерах 11, 5, в примерах 1 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 29, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 10, и соответствующих производных сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Пример 25(а)

(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,20 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,68 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 2H), 7,06 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,98 (т, J=8,4 Гц, 2H), 5,71 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,82-3,30 (м, 2H), 3,19-2,93 (м, 3H), 2,70 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,50-2,18 (м, 3H), 1,71 (м, 1H).

Пример 25(b)

(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-хлор-4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,15 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,66 (д, J=4,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,10-7,00 (м, 3H), 5,69 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,50 (уш.с, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,75-3,60 (м, 1H), 3,20-2,93 (м, 3H), 2,80-2,68 (м, 2H), 2,50-2,12 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).

Пример 25(с)

(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фтор-3-трифторметилфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,23 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,65 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,50-7,30 (м, 2H), 7,20-7,00 (м, 2H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,82 (уш.с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,23-2,93 (м, 3H), 2,90-2,73 (м, 2H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).

Ссылочный пример 30

Сложный этиловый эфир (4R)-4-т-бутоксикарбониламино-4-формилбутановой кислоты

В атмосфере аргона к раствору сложного этилового эфира (4R)-5-гидрокси-4-т-бутоксикарбониламинопентановой кислоты (15,0 г), триэтиламина (32,0 мл) и диметилсульфоксида (39 мл) в этилацетате (120 мл) добавляют при 0°С раствор сульфотриоксидпиридинового комплекса (18,3 г) в смешанном растворителе из этилацетата (30 мл) и диметилсульфоксида (75 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси при 0°С добавляют воду (5 мл) и затем 1 н. хлористоводородную кислоту (240 мл). Отделяют водный слой и экстрагируют его этилацетатом. Объединенный органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (14,7 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,63 (этилацетат: гексан = 1:1);

ЯМР: δ 9,60 (с, 1H), 5,25-5,15 (м, 1H), 4,35-4,20 (м, 1H), 4,13 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,50-2,35 (м, 2H), 2,35-2,20 (м, 1H), 2,00-1,85 (м, 1H), 1,43 (с, 9H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 31

Сложный этиловый эфир (4R,5Е)-4-т-бутоксикарбониламино-7-оксо-8-(4-фторфенил)окт-5-еновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору гидрида натрия (2,40 г, 62,6% в масле) в тетрагидрофуране (620 мл) добавляют при 0°С сложный диметиловый эфир 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты (17,7 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют при 0°С раствор соединения, полученного в ссылочном примере 30 (14,7 г), в тетрагидрофуране (80 мл) и смесь перемешивают в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют т-бутилметиловый эфир (800 мл) и воду (800 мл). Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (25,3 г). 1 г указанного неочищенного соединения очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:3) с получением указанного в заголовке соединения (636 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,74 (этилацетат:гексан = 1:1);

ЯМР: δ 7,20-7,10 (м, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 6,76 (дд, J=15,3, 5,1 Гц, 1H), 6,24 (д, J=15,3 Гц, 1H), 4,7-4,6 (м, 1H), 4,4-4,25 (м, 1H), 4,14 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 2,38 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,00-1,75 (м, 2H), 1,42 (с, 9H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 32

Сложный этиловый эфир (4R,5Е,7S)-4-т-бутоксикарбониламино-7-гидрокси-8-(4-фторфенил)окт-5-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 31 (5,56 г), и раствора (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (4,3 мл; 1,0М раствор в толуоле) в сухом тетрагидрофуране (30 мл) добавляют борантетрагидрофурановый комплекс (8,6 мл: 1,0М) и смесь перемешивают в течение 15 минут. К указанной смеси добавляют метанол и разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,80 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,20-7,09 (м, 2H), 7,02-6,93 (м, 2H), 5,67 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 4,56-4,43 (уш., 1H), 4,35-4,27 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 3H), 2,85-2,68 (м, 2H), 2,30 (т, J=6,9 Гц, 2H), 1,90-1,70 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Ссылочный пример 33

Гидрохлорид (4R,5Е,7S)-4-амино-7-гидрокси-8-(4-фторфенил)окт-5-еновой кислоты

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 32, в этаноле (12 мл) добавляют при 0°С 4 н. раствор гидрохлорида-диоксана (14 мл) и смесь перемешивают в течение 4 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт растворяют в этилацетате (25 мл) при нагревании и затем охлаждают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают холодным этилацетатом и сушат с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,05 (этилацетат);

ЯМР(CD3OD): δ 7,28-7,19 (м, 2H), 7,04-6,93 (м, 2H), 5,92 (дд, J=15,6, 4,8 Гц, 1H), 5,53 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,41-4,32 (м, 1H), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,80-3,70 (м, 1H), 2,81 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,28 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,84-1,75 (м, 1H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 26

Сложный этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору сложного этилового эфира 4-(формилметилтио)бутаноевой кислоты (1,82 г) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) добавляют при комнатной температуре соединение, полученное в ссылочном примере 33 (2,27 г), и смесь перемешивают в течение 1,5 часа. Затем к смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,91 г) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом. Разбавленный раствор промывают последовательно водой, 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,33 (этилацетат);

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ: метанол = 9:1)

ЯМР: δ 7,21-7,14 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,19 (м, 1H), 4,18-4,03 (м, 3H), 3,60 (м, 1H), 2,97 (м, 1H), 2,85-2,79 (м, 2H), 2,70-2,18 (м, 9H), 2,01-1,82 (м, 3H), 1,79-1,60 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Пример 27

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

По методике, описанной в примере 2, с использованием соединения, полученного в примере 26, вместо соединения, полученного в примере 1, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ: метанол: вода = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,20-7,16 (м, 2H), 7,04-6,96 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,4, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,4, 8,5, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,67-2,53 (м, 4H), 2,52-2,43 (м, 2H), 2,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,22 (м, 1H), 1,94-1,83 (м, 2H), 1,68 (м, 1H).

Пример 27(а) - Пример 27(i)

По методике, описанной в ссылочных примерах 31, 32, 33, в примерах 26 и 2, с использованием соответствующих производных сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты и соответствующих производных эфира карбоновой кислоты вместо сложного этилового эфира 4-(формилметилтио)бутановой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Соединение, полученное в примере 27(b), готовят по дополнительной процедуре методики, описанной в примере 5, после проведения процедуры, описанной в ссылочном примере 32.

Пример 27(а)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,53 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 7,76-7,70 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 8,4 Гц, 1H), 7,33-7,17 (м, 3H), 7,04 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,55-4,44 (м, 1H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,68-3,54 (м, 1H), 3,02-2,90 (м, 3H), 2,70-2,10 (м, 9H), 1,92-1,78 (м, 2H), 1,78-1,62 (м, 1H).

Пример 27(b)

(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ: метанол: уксусная кислота= 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,07 (с, 1H), 7,21 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,10-6,95 (м, 3H), 3,97-3,80 (м, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,60-3,25 (м, 3H), 2,84-2,63 (м, 2H), 2,55-2,22 (м, 5H), 2,14 (м, 1H), 1,93 (м, 1H), 1,78-1,41 (м, 4H).

Пример 27(c)

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,30-7,15 (м, 3H), 7,10-6,97 (м, 3H), 5,64 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,41-4,32 (м, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,09-2,95 (м, 1H), 2,95-2,75 (м, 4H), 2,48-2,25 (м, 5H), 2,20-2,13 (м, 1H), 1,72-1,58 (м, 1H).

Пример 27(d)

(15α,13Е)-7-(6-карбоксииндол-3-ил)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-1,2,3,4,5,6,17,18,19,20-деканор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,21 (дихлорметан: метанол: = 9:1);

ЯМР (ДМСО-d6): δ 8,08 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,10-6,95 (м, 3H), 5,60 (дд, J=15,3, 6,6 Гц, 1H), 5,43 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 4,95-4,80 (м, 2H), 4,37 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,90-3,75 (м, 2H), 2,91 (дд, J=13,5, 6,6 Гц, 1H), 2,70 (дд, J=13,5, 7,5 Гц, 1H), 2,50-2,20 (м, 5H), 2,15-2,00 (м, 1H), 1,75-1,60 (м, 1H).

Пример 27(e)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,25 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,12 (с, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,05-6,97 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,60-5,20 (м, 3H), 4,40 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,07-2,85 (м, 3H), 2,79 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,50-2,12 (м, 6H), 2,04-1,90 (м, 2H), 1,70 (м, 1H).

Пример 27(f)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбоксиоксазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,19 (с, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,06-6,97 (м, 3H), 5,78 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,3, 9,0, 1,2 Гц, 1H), 4,40 (м, 2H), 4,07 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 2,94 (м, 1H), 2,83-2,75 (м, 4H), 2,50-2,10 (м, 6H), 2,05-1,83 (м, 2H), 1,64 (м, 1H).

Пример 27(g)

(15α,13Е)-1,7-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-2,3,4,5,6,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,18 (дихлорметан: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 7,70 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,21 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,10-6,98 (м, 3H), 6,88 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,46 (дд, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,88 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,10-4,00 (м, 1H), 3,88 (д, J=16,2 Гц, 1H), 2,82 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,50-2,15 (м, 6H), 1,80-1,70 (м, 1H).

Пример 27(h)

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,31 (дихлорметан: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,34-7,16 (м, 5H), 7,03 (с, 1H), 5,65 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,37 (дд, J=15,0, 7,8 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,05-2,60 (м, 5H), 2,40-2,20 (м, 2H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).

Пример 27(i)

(15α,13Е)-1,5-(2,5-интертиенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,59 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота= 90:10:1);

ЯМР: δ 7,74-7,68 (м, 2H), 7,61 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,32-7,14 (м, 3H), 7,02 (с, 1H), 6,73 (д, J=3,9 Гц, 1H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,3 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,65-3,40 (м, 1H), 2,90 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,85-2,70 (м, 3H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,85-1,65 (м, 3H).

Ссылочный пример 34

(2R)-1-(2-(3-циклопентилпропаноилокси)этил)-2-т-бутилдиметилсилилоксиметилпирролидин-5-он

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 7 (3,78 г), и триэтиламина (2,9 мл) в метиленхлориде (30 мл) добавляют при 0°С 3-циклопентилпропаноилхлорид (2,67 г) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,40 (этилацетат:гексан = 1:1);

Ссылочный пример 35

(2R)-1-(2-(3-циклопентилпропаноилокси)этил)-2-гидроксиметилпирролидин-5-он

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 34, в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют при комнатной температуре фторид тетрабутиламмония (16,6 мл; 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан = 2:1 и затем смесью этилацетат: метанол = 40:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,40 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,35 (этилацетат: метанол = 20:1);

Ссылочный пример 36

(2R)-1-(2-(3-циклопентилпропаноилокси)этил)-2-формилпирролидин-5-он

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 35 (2,40 г), и диизопропилэтиламина (8,7 мл) в смешанном растворителе из этилацетата (15 мл) и диметилсульфоксида (15 мл) добавляют сульфотриоксидпиридиновый комплекс (3,98 г) и смесь перемешивают в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют небольшое количество воды, выливают смесь в 1 н. хлористоводородную кислоту и затем экстрагируют ее этилацетатом. Экстракт промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, который используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,57 (этилацетат: метанол = 20:1);

Ссылочный пример 37

(13Е)-9,15-диоксо-16-(4-фторфенил)-6-(3-циклопентилпропаноилокси)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен

В атмосфере аргона к раствору сложного диметилового эфира 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты (2,31 г) в сухом тетрагидрофуране (90 мл) добавляют при комнатной температуре гидрид натрия (341 мг; 62,6% в масле) и смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют соединение, полученное в ссылочном примере 36, и смесь перемешивают в течение 1 часа. Далее реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,75 (этилацетат: метанол = 20:1);

Ссылочный пример 38

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-6-(3-циклопентилпропаноилокси)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 37, и (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (2,7 мл; 1,0М раствор в толуоле) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляют при 0°С борантетрагидрофурановый комплекс (5,4 мл: 1,0М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивают в течение 20 минут. К указанной смеси добавляют метанол и разбавляют ее этилацетатом. Органический слой последовательно промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (проводя элюирование смесью этилацетат: гексан: метанол = 30:10:1 и затем смесью этилацетат: метанол = 30:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,58 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,50 (этилацетат: метанол = 20:1);

Ссылочный пример 39

(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-(3-циклопентилпропаноилокси)-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 38 (2,08 г), и имидазола (0,61 г) в диметилформамиде (15 мл) добавляют при комнатной температуре т-бутилдиметилсилилхлорид (1,13 г). После перемешивания смеси в течение ночи реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = от 1:2 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,56 г), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,81 (этилацетат).

Ссылочный пример 40

(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен

К раствору соединения, полученного в ссылочном примере 39 (1,56 г), в смешанной растворителе из метанола (5 мл) и 1,2-диметоксиэтана (5 мл) добавляют при комнатной температуре 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Далее реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром и тетрагидрофураном. Разбавленный раствор промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,15 (этилацетат).

Ссылочный пример 41

(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-мезилокси-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 40 (600 мг), и триэтиламина (0,31 мл) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляют при 0°С мезилхлорид (0,14 мл) и смесь перемешивают в течение 1 часа. Далее реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Разбавленный раствор промывают последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, имеющего приведенные ниже физические характеристики, которое используют в следующей реакции без очистки.

ТСХ: Rf 0,60 (этилацетат).

Ссылочный пример 42

(15α,13Е)-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-6-иод-1,2,3,4,5,17,18,19,20-нонанор-8-азапрост-13-ен

Суспензию соединения, полученного в ссылочном примере 41, и иодид натрия (450 мг) в ацетонитриле (15 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 12 часов. Далее смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают ее в воду и экстрагируют т-бутилметиловым эфиром. Экстракт последовательно промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (630 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики:

ТСХ: Rf 0,92 (этилацетат).

Ссылочный пример 43

Сложный метиловый эфир (15α,13Е)-3,3-этано-9-оксо-15-т-бутилдиметилсилилокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору соединения, полученного в ссылочном примере 42 (90 мг), и сложного метилового эфира 2-(1-(ацетилтиометил)циклопропил)уксусной кислоты (42 мг) в сухом метаноле (2 мл) добавляют при комнатной температуре карбонат калия (58 мг) и смесь перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляют т-бутилметиловым эфиром. Разбавленный раствор промывают последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат: гексан = от 1:3 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг), имеющего приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,42 (этилацетат:гексан = 1:1).

Пример 28

(15α,13Е)-3,3-этано-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

По методике, описанной в примерах 7 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 43, вместо соединения, полученного в ссылочном примере 14, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики:

ТСХ: Rf 0,50 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,22-7,13 (м, 2H), 7,08-6,96 (м, 2H), 5,76 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,48-4,38 (м, 1H), 4,16-4,05 (м, 1H), 3,67-3,53 (м, 1H), 3,10-2,95 (м, 1H), 2,88-2,79 (м, 2H), 2,76 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,68-2,50 (м, 4H), 2,43-2,16 (м, 5H), 1,75-1,63 (м, 1H), 0,65-0,50 (м, 4H).

Пример 28(а) - Пример 28(b)

По методике, описанной в ссылочном примере 43, в примерах 7 и 2, с использованием соответствующих производных вместо сложного метилового эфира 2-(1-(ацетилтиометил)циклопропил)уксусной кислоты, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 28(а)

(15α,13Е)-1,5-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,07-6,96 (м, 2H), 5,65 (дд, J=15,3, 5,4 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 9,3 Гц, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,30-3,00 (м, 3H), 2,75 (д, J=6,9 Гц, 2H), 2,48-2,08 (м, 3H), 1,70 (м, 1H).

Пример 28(b)

(15α,13Е)-1,5-(1,3-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,45 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,05 (м, 1H), 7,88 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,18-7,02 (м, 2H), 7,01-6,93 (м, 2H), 5,68 (дд, J=15,6, 5,7 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,60 (уш.с, 2H), 4,33 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,22-2,98 (м, 3H), 2,75 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,50-2,08 (м, 3H), 1,68 (м, 1H).

Пример 29(а) - Пример 29(m)

По методике, описанной в ссылочном примере 5, в примерах 1 и 2, с использованием соединения, полученного в ссылочном примере 11, или соответствующих производных сложного эфира карбоновой кислоты вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и соответствующих производных сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты, получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

Пример 29(а)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-фторметилбензилокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,44 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,28-7,20 (м, 1H), 6,88-6,78 (м, 3H), 5,75 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,48 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,41 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,3-3,4 (уш.), 4,17-4,07 (м, 1H), 3,68-3,57 (м, 1H), 3,01-2,88 (м, 1H), 2,82 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,70-2,10 (м, 9H), 1,96-1,82 (м, 2H), 1,78-1,62 (м, 1H).

Пример 29(b)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-3-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,47 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,72 (с, 1H), 8,45 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=7,8, 3,3 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 6,80-6,75 (м, 2H), 5,85 (дд, J=15,3, 4,8 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 5,24 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,17 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,35-4,30 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,53-3,40 (м, 1H), 3,30-3,16 (м, 1H), 2,8-2,3 (м, 10H), 2,3-2,1 (м, 1H), 1,95-1,8 (м, 2H), 1,8-1,6 (м, 1H).

Пример 29(с)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопропил-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,39 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 5,80 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,58 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,77-3,05 (м, 4H), 2,77-2,08 (м, 9H), 2,00-1,70 (м, 3H), 1,53-1,41 (м, 2H), 0,72 (м, 1H), 0,60-0,42 (м, 2H), 0,20-0,02 (м, 2H).

Пример 29(d)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-фенил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,09 (с, 1H), 7,38-7,14 (м, 5H), 5,80 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,47 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,21-3,61 (м, 4H), 3,38-3,16 (м, 3H), 2,97-2,79 (м, 2H), 2,52-2,18 (м, 3H), 1,76 (м, 1H).

Пример 29(е)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,27 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,08 (с, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,08-6,95 (м, 3H), 5,80 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,50-2,95 (м, 5H), 2,85-2,78 (м, 2H), 2,50-2,19 (м, 6H), 1,77 (м, 1H).

Пример 29(f)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-2-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,57 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,80 (дт, J=1,5, 7,5 Гц, 1H), 7,60 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,32 (м, 1H), 7,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,99-6,85 (м, 2H), 6,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,85 (дд, J=15,0, 4,8 Гц, 1H), 5,59 (ддд, J=15,0, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 5,32 (с, 2H), 4,43 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 2,88-2,18 (м, 13H), 1,97-1,83 (м, 2H), 1,72 (м, 1H).

Пример 29(g)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-4-илметокси)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,30 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,58 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,22 (т, J=7,8 Гц, 1H), 6,88-6,70 (м, 3H), 5,72 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,45 (дд, J=15,3, 8,1 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,32 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,99 (м, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,69-2,12 (м, 10H), 1,98-1,80 (м, 2H), 1,63 (м, 1H).

Пример 29(h)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(пиридин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,37 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 8,74 (м, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,84 (дт, J=1,8, 7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,37-7,23 (м, 2H), 5,88 (дд, J=15,0, 4,5 Гц, 1H), 5,64 (ддд, J=15,0, 9,0, 1,5 Гц, 1H), 5,45 (уш.с, 2H), 4,58 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,02-2,80 (м, 2H), 2,78-2,10 (м, 9H), 1,99-1,82 (м, 2H), 1,73 (м, 1H).

Пример 29(i)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-циклопентил-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,22 (хлороформ: метанол: = 9:2);

ЯМР: δ 8,10 (с, 1H), 5,79 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,55 (д, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,40-3,63 (м, 5H), 3,58-3,24 (м, 3H), 2,57-2,08 (м, 3H), 1,98-1,40 (м, 10H), 1,10 (м, 2H).

Пример 29(j)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2,2,2-трифторэтоксиметил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,19 (хлороформ: метанол: = 9:2);

ЯМР: δ 8,08 (с, 1H), 7,37-7,10 (м, 4H), 5,80 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,80-4,50 (м, 3H), 4,41 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,94-3,62 (м, 4H), 3,39-3,19 (м, 3H), 2,88-2,79 (м, 2H), 2,50-2,17 (м, 3H), 1,72 (м, 1H).

Пример 29(k)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензофуран-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,24 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,05 (с, 1H), 7,80-7,65 (м, 2H), 7,58 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,35-7,15 (м, 3H), 7,03 (с, 1H), 5,82 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,52 (д, J=15,0, 8,7 Гц, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,19-4,02 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,36-3,08 (м, 3H), 3,00-2,82 (м, 2H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,72 (м, 1H).

Пример 29(l)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(5-метилфуран-2-ил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,26 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,09 (с, 1H), 5,96 (д, J=3,0 Гц, 1H), 5,90-5,84 (м, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,55 (ддд, J=15,3, 6,0, 1,2 Гц, 1H), 4,45 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 3,84-3,72 (м, 1H), 3,46-3,18 (м, 3H), 2,82 (д, J=6,3 Гц, 2H), 2,50-2,20 (м, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,80-1,70 (м, 1H).

Пример 29(m)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-5-(6-карбоксипиридин-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,21 (хлороформ: метанол: = 4:1);

ЯМР: δ 7,97 (м, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,06-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 5,51 (ддд, J=15,0, 8,4, 1,0 Гц, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,38-3,15 (м, 3H), 2,83 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,57-2,20 (м, 3H), 1,77 (м, 1H).

Пример 30(а) - Пример 30(е)

По методике, описанной в примере 16, с использованием соединения, полученного в примере 3(l) или примере 29(e), и соответствующих производных спирта вместо 2-пентаноилоксиэтанола, получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 30(а)

Сложный дибутилкарбамоилметиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,73 (хлороформ: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 7,17 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,6, 5,1 Гц, 1H), 5,52 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,20-3,00 (м, 3H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,47 (м, 7H), 2,40-2,18 (м, 3H), 1,95 (м, 2H), 1,88-1,42 (м, 5H), 1,41-1,22 (м, 4H), 1,00-0,83 (м, 6H).

Пример 30(b)

Сложный 2-(2,2-диэтилпентаноилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,29 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,22-7,13 (м, 2H), 7,07-6,97 (м, 2H), 5,75 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 1H), 4,25 (с, 4H), 4,18-4,06 (м, 1H), 3,79-3,56 (м, 1H), 3,02-2,88 (м, 1H), 2,86-2,79 (м, 2H), 2,70-2,48 (м, 4H), 2,48-2,31 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 1H), 1,97-1,82 (м, 3H), 1,78-1,60 (м, 1H), 1,60-1,48 (м, 6H), 1,22-1,10 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,77 (т, J=7,5 Гц, 6H).

Пример 30(с)

Сложный 2-(адамантан-1-илкарбонилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,64 (дихлорметан: метанол: = 9:1);

ЯМР: δ 7,20-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,74 (дд, J=14,7, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=14,7, 8,4, 1,5 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 4H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,70-3,55 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,70-2,35 (м, 8H), 2,30-2,15 (м, 1H), 2,05-1,95 (м, 3H), 1,95-1,80 (м, 9H), 1,80-1,60 (м, 6H).

Пример 30(d)

Сложный 2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этиловый эфир (15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(4-фторфенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновой кислоты

ТСХ: Rf 0,34 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,20-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 5,23 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=15,6, 8,4, 1,5 Гц, 1H), 4,40-4,30 (м, 1H), 4,27 (с, 4H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 1H), 3,00-2,90 (м, 1H), 2,81 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,70-2,15 (м, 8H), 1,95-1,85 (м, 3H), 1,75-1,60 (м, 3H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,82 (т, J=7,5 Гц, 6H).

Пример 30(е)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метилфенил)-5-(4-(2-(1-этил-1-метилбутаноилокси)этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ен

ТСХ: Rf 0,30 (этилацетат);

ЯМР: δ 7,99 (с, 1H), 7,17 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 7,00-6,90 (м, 2H), 5,80 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,50 (ддд, J=16,2, 8,7, 1,5 Гц, 1H), 4,56-4,45 (м, 2H), 4,40-4,30 (м, 3H), 4,25-4,15 (м, 1H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,40 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,30-3,15 (м, 1H), 2,80-2,75 (м, 2H), 2,40-2,15 (м, 6H), 2,08 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,80-1,60 (м, 3H), 1,50-1,40 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,80 (т, J=7,5 Гц, 6H).

Пример 31

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3,4-дигидроксифенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

По методике, описанной в ссылочном примере 5, в примерах 1, 7 и 2, с использованием сложного бутилового эфира 9-оксо-12-формил-13,14,15,16,17,18,19,20-октаноил-5-тиа-8-азапростановой кислоты вместо соединения, полученного в ссылочном примере 4, и сложного диметилового эфира 3-(3,4-бис(т-бутилдиметилсилилокси)фенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-метоксиметилфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,14 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 90:10:1);

ЯМР(CD3OD): δ 6,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 5,68 (дд, J=15,3, 7,2 Гц, 1H), 5,33 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,30-4,20 (м, 1H), 4,20-4,10 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 2,90-2,70 (м, 2H), 2,70-2,15 (м, 10H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H).

Пример 32

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(2-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

По методике, описанной в ссылочных примерах 31, 32, 33, в примерах 26 и 2, с использованием сложного диметилового эфира 3-(3-(2-метилфенил)фенил-2-оксопропилфосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(4-фторфенил)-2-оксопропилфосфоновой кислоты и сложного этилового эфира 4-(формилметил)бензойной кислоты вместо 4-(формилметилтио)бутаноевой кислоты получают соединение по настоящему изобретению, имеющее приведенные ниже физические характеристики.

ТСХ: Rf 0,41 (дихлорметан: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40-7,14 (м, 10H), 5,65 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,05-2,70 (м, 5H), 2,40-2,20 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).

Пример 32(а) - Пример 32(s)

По методике, описанной в ссылочных примерах 31, 32, 33, примерах 26 и 2, с использованием соответствующего сложного эфира фосфоновой кислоты вместо сложного диметилового эфира 3-(3-(2-метилфенил)фенил-2-оксопропилфосфоновой кислоты и соответствующих производных сложного эфира карбоновой кислоты вместо сложного этилового эфира 4-(формилметил)бензойной кислоты получают соединения по настоящему изобретению, имеющие приведенные ниже физические характеристики.

Пример 32(а)

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (дихлорметан: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50-7,30 (м, 6H), 7,24-7,14 (м, 4H), 5,64 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,3, 8,4 Гц, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,00-2,70 (м, 5H), 2,45-2,20 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).

Пример 32(b)

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,32 (дихлорметан: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,50-7,44 (м, 3H), 7,44-7,32 (м, 2H), 7,28-7,14 (м, 5H), 5,64 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1H), 5,36 (дд, J=15,6, 8,7 Гц, 1H), 4,45-4,35 (м, 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 3,00-2,70 (м, 5H), 2,40-2,20 (м, 5H), 2,20-2,00 (м, 1H), 1,70-1,55 (м, 1H).

Пример 32(с)

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-трифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,51 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,69 (м, 4H), 7,55-7,13 (м, 6H), 5,65 (дд, J=15,0, 6,0 Гц, 1H), 5,39 (дд, J=15,0, 8,4 Гц, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,81-3,69 (м, 2H), 3,10-2,70 (м, 5H), 2,43-1,30 (м, 5H).

Пример 32(d)

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(3,5-дифторметилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

TCX: Rf 0,53 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР:δ 8,01-7,98 (м, 4Н), 7,86 (с, 1Н), 7,58-7,40 (м, 3Н), 7,37-7,20 (м, 3Н), 5,68 (дд, J=15,6, 6,0 Гц, 1Н), 5,44 (дд, J=15,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,83-3,78 (м, 2Н), 3,18-2,80 (м, 6Н), 2,42-2,22 (м, 2Н), 2,14 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н).

Пример 32(е)

(15α,13Е)-1,6-(1,4-интерфенилен)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-т-бутилфенил)фенил)-2,3,4,5,17,18,19,20-октанор-8-азапрост-13-еновая кислота

TCX: Rf 0,51 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 7,98 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,59-7,33 (м, 7Н), 7,25-7,16 (м, 3Н), 5,63 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 3,80-3,65 (м, 2Н), 3,00-2,68 (м, 6Н), 2,40-1,40 (м, 4Н), 1,35 (с, 9Н).

Пример 32(f)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-фенилфенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан

TCX: Rf 0,32 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 1,72 (м, 1Н), 2,30 (м, 3Н), 3,06 (м, 7 Н), 3,68 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 5,51 (дд, J=15,38, 8,79 Гц, 1Н), 5,82 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 7,35 (м, 9Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 32(g)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метилфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан

TCX: Rf 0,33 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 1,71 (м, 1Н), 2,38 (м, 8Н), 2,92 (м, 2Н), 3,23 (м, 3Н), 3,69 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,47 (м, 1Н), 5,51 (дд, J=15,38, 8,52 Гц, 1Н), 5,82 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 7,31 (м, 8Н), 8,01 (с, 1Н).

Пример 32(h)

(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-хлорфенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан

TCX: Rf 0,28 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 1,69 (м, 1Н), 2,30 (м, 3Н), 2,90 (м, 2Н), 3,44 (м, 6Н), 4,11 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 5,52 (дд, J=15,38, 8,79 Гц, 1Н), 5,83 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 7,35 (м, 8Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 32(i)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(4-метоксифенил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан

TCX: Rf 0,32 (хлороформ: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 1,70 (м, 1Н), 2,53 (м, 7Н), 3,21 (м, 3Н), 3,69 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 4,09 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 5,51 (дд, J=15,38, 8,79 Гц, 1Н), 5,82 (дд, J=15,38, 6,04 Гц, 1Н), 7,22 (м, 8Н), 8,07 (с, 1Н).

Пример 32(j)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(нафталин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,46 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,03 (с, 1H), 7,94-7,82 (м, 3H), 7,73 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,64-7,57 (м, 1H), 7,57-7,40 (м, 4H), 7,21 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,79 (дд, J=15,3, 6,0 Гц, 1H), 5,49 (ддд, J=15,3, 8,7, 1,2 Гц, 1H), 4,54-4,44 (м, 1H), 4,14-4,04 (м, 1H), 3,66-3,52 (м, 1H), 3,00-2,85 (м, 3H), 2,60-2,10 (м, 9H), 1,90-1,60 (м, 3H).

Пример 32(k)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,43 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,31 и 8,24 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82-7,74 (м, 1H), 7,64-7,56 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,44-7,34 (м, 3H), 5,89 (дд, J=15,6, 4,5 Гц, 1H), 5,63 (дд, J=15,6, 7,5 Гц, 1H), 4,65-4,55 и 4,55-4,45 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,55-3,40 (м, 1H), 3,30-3,10 (м, 1H), 3,30 (дд, J=13,8, 5,1 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1H), 2,75-2,15 (м, 9H), 1,95-1,85 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 1H).

м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 1Н).

Пример 32(l)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,38 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 8,14 (с, 1Н), 8,09 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56-7,32 (м, 4Н), 5,88 (дд, J=15,0, 5,1 Гц, 1Н), 5,61 (ддд, J=15,0, 8,7, 1,5 Гц, 1 Н), 4,60-4,45 (м, 1Н), 4,20-4,05 (м, 1Н), 3,55-3,40 (м, 1Н), 3,25-3,05 (м, 1Н), 3,01 (дд, J=13,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,88 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1Н), 2,70-2,10 (м, 9Н), 1,96-1,82 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 1Н).

Пример 32(m)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(нафталин-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан

ТСХ: Rf 0,40 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,05-8,00 (м, 2Н), 7,93-7,82 (м, 3Н), 7,71 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,56-7,47 (м, 4Н), 7,42 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 5,84 (дд, J=15,3, 5,7 Гц, 1Н), 5,52 (дд, J=15,3, 8,7 Гц, 1Н), 4,49 (кв, J=6,0 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,35-3,05 (м, 3Н), 2,95 (дд, J=7,2, 3,3 Гц, 2Н), 2,50-2,10 (м, 3Н), 1,80-1,60 (м, 1Н).

Пример 32(n)

(15α,13E)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензоксазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,45 и 8,32 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,06 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,90-7,82 (м, 1Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,50-7,36 (м, 4Н), 5,94 (дд, J=15,6, 4,5 Гц, 1Н), 5,78 (дд, J=15,6, 6,3 Гц, 1Н), 4,70-4,50 (м, 1Н), 4,15 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 3,60-3,20 (м, 4Н), 3,00 (дд, J=14,4, 4,2 Гц, 1Н), 2,85 (дд, J=14,4, 9,0 Гц, 1Н), 2,50-2,15 (м, 3Н), 1,85-1,70 (м, 1Н).

Пример 32(о)

(15α)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(бензотиазол-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапростан

ТСХ: Rf 0,37 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1)

ЯМР: δ 8,29 (с, 1H), 8,20-8,14 (м, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,92 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,60-7,30 (м, 4H), 5,90 (дд, J=15,3, 3,9 Гц, 1H), 5,71 (дд, J=15,3, 9,0 Гц, 1H), 4,60-4,45 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 1H), 3,60-3,15 (м, 4H), 2,98 (дд, J=14,1, 4,5 Гц, 1H), 2,83 (дд, J=14,1, 9,0 Гц, 1H), 2,50-2,10 (м, 3H), 1,85-1,70 (м, 1H).

Пример 32(р)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 1,79 (м, 3Н), 2,72 (м, 13Н), 3,59 (м, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 4,78 (м, 4Н), 5,55 (дд, J=15,66, 8,79 Гц, 1Н), 5,81 (дд, J=15,66, 5,49 Гц, 1Н), 6,57 (м, 2Н), 7,33 (м, 6Н).

Пример 32(q)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-2-ил)фенил)-17,18,19,20-тетранор-5-тиа-8-азапрост-13-еновая кислота

TCX: Rf 0,40 (хлороформ: метанол = 9:1);

ЯМР: δ 2,09 (м, 13Н), 2,90 (м, 3Н), 3,54 (м, 1Н), 4,07 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 5,46 (ддд, J=15,38, 8,79, 1,10 Гц, 1Н), 5,78 (дд, J=15,38, 5,77 Гц, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,46 (м, 4Н), 7,84 (м, 1Н), 8,35 (уш.с, 1Н),

Пример 32(г)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(изоиндолин-2-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан

TCX: Rf 0,38 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР: δ 8,04 (с, 1Н), 7,70-7,00 (м, 5Н), 6,60-6,40 (м, 3Н), 6,00-5,75 (м, 1Н), 5,65-5,50 (м, 1Н), 4,64 (с, 4Н), 4,50-4,40 (м, 1Н), 4,20-4,10 (м, 1Н), 3,80-3,60 (м, 1Н), 3,50-3,00 (м, 3Н), 3,00-2,75 (м, 2Н), 2,50-2,10 (м, 3Н), 1,85-1,65 (м, 1Н).

Пример 32(s)

(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-(индол-5-ил)фенил)-5-(4-карбокситиазол-2-ил)-1,2,3,4,17,18,19,20-октанор-5-тиа-8-азапрост-13-ан

ТСХ: Rf 0,36 (дихлорметан: метанол: уксусная кислота = 9:1:0,1);

ЯМР(CD3OD): δ 10,47 (с, 1H), 8,17 и 8,14 (с, 1H), 7,80-7,74 (м, 1H), 7,50-7,22 (м, 6H), 7,14-7,05 (м, 1H), 6,50-6,46 (м, 1H), 5,74 (дд, J=15,0, 6,9 Гц, 1H), 5,28 (дд, J=15,0, 9,0 Гц, 1H), 4,45-4,30 (м, 1H), 4,30-4,15 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 3,20-2,70 (м, 4H), 2,35-2,00 (м, 3H), 1,70-1,50 (м, 1H).

Пример препаративной формы 1:

Приведенные ниже соединения смешивают традиционным способом и формуют с получением 100 таблеток, каждая из которых содержит 0,5 мг активного ингредиента.




(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота·α-циклодекстрин 250 мг
(50 мг активного ингредиента)
Кальций-карбоксиметилцеллюлоза 200 мг
Стеарат магния 100 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 9,2 г

Пример препаративной формы 2

Приведенные ниже компоненты смешивают традиционным способом, раствор стерилизуют обычным способом, отбирают порции по 1 мл в ампулы и подвергают лиофильной сушке обычным способом с получением 100 ампул, каждая из которых содержит 0,2 мг активного ингредиента.




(15α,13Е)-9-оксо-15-гидрокси-16-(3-метоксиметилфенил)-17,18,19,20-тетранор-8-азапрост-13-еновая кислота·α-циклодекстрин 100 мг
(20 мг активного ингредиента)
Маннит 5 г
Дистиллированная вода 100 мл

Пример препаративной формы 3

Готовят сополимер полилактата-гликолята (сокращенно как ПЛГК) (полилактат: гликолят = 1:1 (молярный %), средневзвешенная молекулярная масса 80000, 90 мг, Mitsui chemical Co., Ltd.) и раствор соединения по настоящему изобретению (10 мг) в метиленхлориде (3 мл). К 0,1% раствору поливинилового спирта (Nacalai Tesque) (300 мл), перемешанного со скоростью 6000 об/мин с использонием робомиксера ТК (Tokusyukika, MARK II 2,5 type), добавляют приготовленный указанный выше раствор, и смесь перемешивают в течение 2 минут при комнатной температуре с получением эмульсии М/В. Указанную М/В эмульсию перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре и выпаривают метиленхлорид. После затвердевания масляного слоя остаток центрифугируют в течение 10 минут со скоростью 1000 об/мин на центрифуге (Hitachi, 05PR-22). После удаления супернатанта остаток диспергируют в дистиллированной воде для инъекций (35 мл), снова центрифугируют в течение 10 минут со скоростью 1000 об/мин на центрифуге (2 раза), образец промывают для удаления свободного лекарственного средства и др. И наконец, после удаления супернатанта и сушки остатка при пониженном давлении получают микросферы.

Ниже указаны соединения по настоящему изобретению, которые используют в данном фармацевтическом препарате микросфер:

Композиция пример 3(1): пример 18

Композиция пример 3(2): пример 16(f)

Композиция пример 3(3): пример 16(е)

Тестирование препаративной формы 1:

К микросферам, полученным в примерах создания композиций 3(1) и 3(2), добавляют раствор ацетонитрила, содержащий соответствующие соединения в качестве внутреннего стандарта, и обрабатывают ультразвуком для растворения. Содержание соединения в растворе определяют методом ВЭЖХ и затем вычисляют скорость включения соединения в микросфере по указанному ниже уравнению:

Скорость включения соединения =

Измеренное содержание/Теоретическое содержание, умноженное на 100

Скорости включения для композиций примеров 3(1), 3(2) и 3(3) составляют 93%, 100% и 96%, соответственно.

Тестирование препаративной формы 2:

Микросферы, полученные в примерах создания композиции 3(1), суспендируют в физиологическом растворе (приготовленном в виде 10 мг/кг по содержанию соединения). Суспензию вводят в задний отдел цервикальной области самцов крыс SD подкожной инъекцией. В определенные интервалы времени после введения под эфирной анестезией отбирают образцы крови. Плазму, отделенную от крови, подвергают твердофазной экстракции и определяют концентрацию исследуемого соединения методами жидкостной хроматографии/масс-спектрометра (LC/MS/MS).

Было подтверждено, что концентрация в крови исследуемого соединения сохраняется до 21 дня.

Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению:

Фармакологическая активность соединений по настоящему изобретению была подтверждена, например, в лабораторных экспериментах на клетках, экспрессирующих подтипы простаноидного рецептора.

(i) Эксперимент по связыванию с рецептором с использованием клеток, экспрессирующих подтипы простаноидного рецептора

В соответствии с методикой Сугимото с соавт. (Sugimoto et al., (J. Biol. Chem., 267, 6463-6466 (1992)), получают CHO клетки, которые экспрессируют подтипы простаноидного рецептора (ЕР1, ЕР2, ЕР, и ЕР4 мышей соответственно) и используют их в качестве аутентичных мембранных образцов.

Реакционный раствор (200 мкл), содержащий полученную мембранную фракцию (0,5 мг/мл) и 3H-PGE2, инкубируют при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию останавливают добавлением охлажденного во льду буфера (3 мл) и реакционную смесь фильтруют с отсасыванием через стеклянный фильтр (GF/B), на котором задерживается связанное соединение 3H-PGE2 и затем определяют радиоактивность связанного соединения с использованием жидкого сцинтиллятора.

Величину Kd получают с помощью графика Акатчарда (Acatchard [Ann. N.Y. Acad. Sci. 51, 660 (1994)]. Неспецифическое связывание определяют как связывание в присутствии избыточного количества (2,5 мкМ) немеченного PGE2. Измерение ингибирования связывания в случае 3H-PGE2 соединением по настоящему изобретению проводят при добавлении 3H-PGE2 (2,5 нМ) и серии концентраций соединений по настоящему изобретению. В данной реакции во всех случаях был использован указанный ниже буфер.

Буфер: 10 мМ фосфата калия (pH 6,9), 1 мМ ЭДТА, 10 мМ MgCl2 и 0,1 NaCl.

Константу диссоциации Ki (мкМ) каждого соединения вычисляют с помощью приведенного ниже уравнения:

Ki = IC50/(1+([C]/Kd))

Связывающая способность соединений по настоящему изобретению с рецептором ЕР4, показана в таблице 121:




Таблица 121
Пример Константа диссоциации Ki (нМ)
2 (рр)
3 (е)
0,24
0,71

(ii) Активность агониста рецептора ЕР4

Эксперимент по измерению активности агониста рецептора ЕР4с использованием клеток, экспрессирующих подтипы простаноидного рецептора

По методу Нишигаки с соавт. (Nishigaki et al., FEBS lett., 364, 339-341 (1995)) получают клетки СНО, которые экспрессируют подтипы рецептора ЕР4 мышей, инокулируют их в ячейки 24-ячеечного микротитриционного планшета по 105 клеток/ячейку и инкубируют в течение 2 дней для дальнейшего использования в эксперименте. Каждую ячейку промывают 500 мкл МЕМ (минимальная эссенциальная среда), добавляют к ней 450 мкл среды для исследования (МЕМ, содержащая 1 ммоль/л IBMX и 1% БСА) и инкубируют при 37°С в течение 10 минут. Затем для запуска реакции добавляют 50 мкл раствора, содержащего один PGE2 или PGE2 вместе с исследуемым соединением, соответственно, проводят реакцию при 37°С в течение 10 минут и останавливают ее добавлением 500 мкл охлажденной на льду трихлоруксусной кислоты (10% вес/объем). Реакционную смесь подвергают однократному циклу замораживания (-80°С) и оттаивания, клетки отбирают скребком и центрифугируют со скоростью 13000 об/мин в течение 3 минут с получением супернатанта, в котором определяют концентрацию АМФ с использованием набора для анализа цАМФ. Для этого буферный раствор, содержащийся в наборе для анализа с [125I]цАМФ (Amershan), добавляют к 125 мкл указанного выше супернатанта до 500 мкл, указанную смесь перемешивают с 1 мл 0,5 моль/л раствора три-н-октиламина/хлороформа для удаления трихлоруксусной кислоты, содержащейся в хлороформном слое. В водном слое, как в образце, измеряют содержание цАМФ по методике, прилагаемой в инструкции по использованию набора для анализа с [125I]цАМФ.

Агонистский эффект (значение ЭК50) соединения по настоящему изобретению определяют путем вычисления 50% уровня образования АМФ, принимая максимальный эффект одного PGE2 за 100%.

В результате было показано, что соединения по настоящему изобретению проявляют выраженную мощную активность как агонисты рецептора ЕР4.

(iii) Ингибирующий эффект на образование TNF-α

Самцам крыс линии SD инъецируют через хвостовую вену ЛПС (10 мкг/2 мл/кг) и через 90 минут с использованием гепарина отбирают кровь из полой брюшной вены с получением плазмы. С помощью набора для ИФТФА определяют количество TNF-α в плазме (Rat TNF-α Imminoassay kit; Biosource). Соединение по изобретению растворяют в эквимолярном количестве 0,02 моль/л раствора гидроксида натрия, разбавляют дистиллированной водой и дают перорально за 30 минут до введения ЛПС. Концентрацию, при которой образование TNF-α ингибируется на 50%, рассматривают как эффективную концентрацию (ИК50), тогда как концентрацию TNF-α в плазме животных в контрольной группе (при обработке ЛПС, но без соединения) берут за 100%. В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению демонстрирует выраженный эффект по ингибированию образования TNF-α.

(iv) Ингибирующий эффект на хронический ревматический артрит

(1) Артрит, индуцированный коллагеном у крыс

Эксперимент проводят по методике Остермана с соавт. (Osterman et al., Inflamm. Res., 44, 258-263). Вводят по 0,1 мл внутрикожно в 4 места на спине самок крыс DA/Slc индуцирующий агент (эмульсия, полученная при добавлении равного объема физиологического солевого раствора и 2 эквивалентных объемов неполного адъюванта Фрейнда к 0,3% раствору бычьего коллагена типа II). Через 1 неделю в основание хвоста крысам вводят внутрикожно тот же самый индуцирующий агент для индукции артрита. На 27 день осматривают конечности животных для выявления реакции, оценивая по 30-балльной системе степень покраснения и отек. Соединение по настоящему изобретению растворяют в эквимолярном количестве 0,02 моль/л раствора гидроксида натрия, разбавляют дистиллированной водой и дают 3 раза в день на следующий день после первого введения индуктора.

Результат:

Эффект соединения по настоящему изобретению на индуцированный коллагеном артрит у крыс показан в Таблице 122.





Таблица 122
Соединение Доза Оценка артрита по баллам
(среднее значение ±СКО)
Пример 2 носитель
1000 мкг/кг
24,6±1,0
17,3±1,5*
Пример 3 (b) носитель
300 мкг/кг
24,6±1,0
19,3±1,4*
Пример 3 (l) носитель
100 мкг/кг
27,0±1,2
16,3±3,0*
Пример 3 (kk) носитель
100 мкг/кг
23,4±3,0
11,9±3,6*
Пример 4 (h) носитель
300 мкг/кг
27,0±1,2
9,8±1,9*
* p<0,05

Результаты показывают значительное ослабление артрита и подавление увеличения объема (отека) при введении соединений по настоящему изобретению в сравнении с состоянием животных в контрольной группе (получавших дистиллированную воду перорально три раза в день).

(2) Артрит, индуцированный смесью антител у мышей

Самцам мышей DBA/1JNCrj вводят внутривенно в дозе 2 мг/0,5 мл/мышь смесь антител к коллагену типа II. Через 3 дня вводят внутрибрюшинно липополисахарид в дозе 25 мкг/0,1 мл/мышь для индукции артрита. На 10 день оценивают степень покраснения и отека конечностей и оценивают реакцию по 4-балльной системе. Соединение по настоящему изобретению растворяют в эквимолярном количестве 0,02 моль/л растворе гидроксида натрия, разбавляют дистиллированной водой и дают перорально 3 раза в день за 30 минут до введения липополисахарида.

В результате было показано, что происходит значительное ослабление артрита и подавление увеличения объема конечностей (отека) при введении соединений по настоящему изобретению в сравнении с состоянием животных в контрольной группе (получавших дистиллированную воду перорально 3 раза в день).

(v) Эффект по усилению остеогенеза 1

В каждой группе используют по 5 самок крыс SD (11 недель, средний вес 271 г). Крысам под анестезией пентобарбиталом делают вскрытие на боковой части брюшной части, удаляют яичники и затем зашивают. В группе сравнения делают разрез и сшивание, но не удаляют яичники.

Начиная с 6 дня после хирургической операции, дают перорально 3 раза в день в течение 2 месяцев соединение по настоящему изобретению (растворенное в эквимолярном количестве 0,02 моль/л раствора гидроксида натрия и разбавленное дистиллированной водой). Животным в контрольной группе и группе сравнения дают физиологический раствор. После завершения теста животных в каждой группе убивают и проводят аутопсию. Измеряют плотность костей на губчатом участке левой бедренной кости с помощью аппарата для измерения плотности периферических костей (XCT-960, Norland/Stratech).

В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению существенно повышает плотность кости в сравнении с контрольной группой (без введения).

(vi) Эффект по усилению остеогенеза 2

С использованием собак бигль/CSK примерно шестимесячного возраста может быть оценен эффект по усилению остеогенеза.

Соединение по настоящему изобретению растворяют в физиологическом растворе и перорально дают животным в течение 4 недель. Животные в контрольной группе получают равный объем физиологического раствора. После окончания введения собак убивают, проводят аутопсию и измеряют площадь и плотность кости.

(1) Измерение площади кости

Удаленную бедренную кость фиксируют в 10% забуференном растворе формалина и нарезают на круглые слои перпендикулярно к оси кости шириной по 10 мм в центральной части на расстоянии 25 мм от ямки в головке суставного конца кости; фотографируют поверхность на некотором расстоянии от эпифиза и фотографию вводят в компьютер для измерения площади поверхности кости с помощью программы анализа изображения.

(2) Измерение плотности кости

Делают радиографию в боковой проекции использованного в (1) образца шириной 1 см и полученную картинку вводят в компьютер для измерения дозы радиации на единицу площади поверхности на площади определенной ширины, с тем чтобы получить данные о плотности кости (Micro Focus X-Ray Enlargement Camera System μFX-1000 (FUJIFILM)).

(vii) Эффект по ускорению излечивания перелома кости 1

Указанный эффект может быть продемонстрирован по методу Маркела с соавт. (Markel et al., J. Bone and Joint Surgery, 73A, 914-923, 1991). У собак бигль/CSK примерно шестимесячного возраста делают под анестезией перелом большеберцовой кости и периодически проводят радиографию в течение 3 месяцев для оценки прогресса излечивания. Так, может быть легко оценен эффект по ускорению излечивания перелома кости. Соединение по настоящему изобретению вводят перорально каждый день. Животным в контрольной группе дают дистиллированную воду. После выявления влияния на ускорение излечивания большеберцовую кость удаляют и измеряют плотность кости и ее прочность для дальнейшей количественной оценки эффекта.

(viii) Ингибирующее действие на язву желудка

Крысам SD вводят перорально индометацин в дозе 20 мг/кг для индукции язвы желудка. Через 6 часов удаляют желудок и измеряют площадь изъязвления слизистой. Соединение по настоящему изобретению вводят перорально за 30 минут до введения индометацина. В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению значительно снижает площадь изъязвления в сравнении с контрольной группой (без введения).

(ix) Эффект по ускорению излечивания перелома кости

По методикам Сакаи (R. Sakai, Bone, 25, 191-196 (1999)), Кавагучи (H. Kawaguchi, Endocrinology, 135, 774-781 (1994)) и Хошино (T.Hoshino, J. Biomed Mater Res., 51, 229-306 (2000)) создают модель перелома кости со использованием 8-недельных самцов крыс IGS. Шерсть на левой задней конечности крысы сбривают под анестезией пентобарбиталом натрия и внутримышечно вводят вицциллин S 500 (Viccillin S 500) (активность 500 мг) (Meiji Seika) в дозе активность 10 мг/100 мкл дистиллированной воды/животное. Затем кожу на малоберцовой кости (от задней поверхности коленного сустава до ахиллова сухожилия) надрезают для иссечения мышечной ткани и вскрытия малоберцовой кости. Малоберцовую кость вскрывают в центральном положении, делают перелом на вскрытом участке, затем восстанавливают все до прежнего состояния, а вскрытую часть закрывают швом с проведением дезинфекции настойкой йода/этанолом. После проведения перелома и перед закрытием операционной раны вводят только один раз физиологический раствор, содержащий микросферы в 0,2% Твин 80 (Tween 80) (содержит 0,3 мг/кг в качестве активного средства; примерно 60 мкл), приготовленные по прописи композиции примера 3(1). Кроме того, соединение (1) вводят инфузией непрерывно в течение 2 часов два раза в день через катетер, прикрепленный к сонной артерии, в качестве варианта контроля-сравнения. Это проводят до последнего дня эксперимента. К 21 дню эксперимента крыс подвергают эвтаназии под действием CO2 и удаляют соединительную ткань с задних конечностей, включая мышцы, получая обе малоберцовых кости. Далее делают радиографию восстановленных малоберцовых костей для оценки развития излечивания переломов на основании наличия линии излома и образования костной мозоли, а также по результатам определения плотности и прочности кости вокруг участка перелома.

(1) Измерение плотности кости на участке костной мозоли с использованием микросистемы фокусирования рентгеновских лучей

Плотность кости на участке костной мозоли в месте перелома восстановленной малоберцовой кости измеряют по методике Мацумото (Matsumoto Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1004), Ямацаки (Kaoru Yamazaki, Nihon Rinsyo, 56, 1464-1468, (1998)) и Накагавы (Keiichi Nakagawa, Sentan Iryo, 4(6), (1996)). Радиофотографию делают при увеличении 4 с использованием микросистемы видеосъемки в рентгеновских лучах (FUJIFILM)/imaging plate (BAS-IP MS 2025, FUJIFILM)) при облучении с напряжением в трубке 40 кВт, током в трубке 100 мкА и временем облучения 5 секунд. Во время фотографирования для количественного анализа костной соли у мышей (Kyoto Kagaku Co.) был поставлен фантом для построения аналитической кривой с целью определения плотности кости. Снимки обрабатывают на анализаторе Bio-imaging Analyzer DAS-1800 (FUJIFILM)/Image Reader (FUJIFILM) и рассчитывают с использованием программы Image Gauge, ver.3.1.12 (FUJIFILM). На основании положения линии перелома (на поверхности), рассматриваемой как участок костной мозоли, интересующий регион (далее обозначаемый как ROI) был установлен на расстоянии 3 мм в удаленном направлении (лодыжка) и в проксимальном направлении (колено), соответственно, для вычисления плотности кости каждого участка ROI на аналитической кривой, полученной с помощью фантома, взятого для количественного анализа костной соли. Плотность кости на участке костной мозоли со стороны перелома вычисляют с помощью приведенного ниже уравнения и выражают в виде среднего значения ±ссылочная ошибка (мг/см2).

Плотность кости на участке костной мозоли =

{([плотность кости на проксимальном участке костной мозоли] × А)

+ ([плотность кости на удаленном участке костной мозоли] × B)}/(A+B)

А обозначает площадь ROI на проксимальном участке костной мозоли.

В обозначает площадь ROI на удаленном участке костной мозоли.

(2) Измерение прочности кости в тесте на сгибание в трех точках

В соответствии с отчетом Хошино (T.Hoshino, J. Biomed Mater Res., 51, 229-306 (2000)) был проведен тест по оценке на сгибание в трех точках. С использованием прибора Instron Universal Material Testing Machine Type 5544 (Instron Japan)/Merlin (Instron Japan; version 22043) измеряют прочность на излом и поглощение энергии в условиях сгибания со скоростью 2,5 мм/сек и при использовании держателя образца шириной 10 мм. Величину прочности кости вычисляют в виде относительной прочности не подвергнутой перелому стороны в сравнении со стороной после перелома для соответствующих индивидуумов и выражают в виде среднего значения ± ссылочная ошибка (процент интактности).

Результат:

Эффект по ускорению излечивания перелома кости в случае однократной обработки участка перелома микросферами (содержащими 0,3 мг/кг в качестве активного лекарственного средства), полученными в соответствии с прописью композиции примера 3(1), или эталонным препаратом (физиологическим раствором, содержащим 0,2% Твин 80), показан в Таблице 123.

Эффект по ускорению излечивания перелома кости в случае однократной обработки участка перелома микросферами (содержащими 1 мг/кг в качестве активного лекарственного средства), полученными в соответствии с прописью композиции примера 3(3), или эталонным препаратом (физиологическим раствором, содержащим 0,2% Твин 80), показан в Таблице 124.






Таблица 123
Плотность кости
(мг/см2)
Сопротивляемость перелому
(% интактности)
Композиция примера 3(1)
Эталон (Контроль)
60,9±4,0
39,8±2,7
149,8±12,4%
62,8±8,5%
Таблица 124
Плотность кости
(мг/см2)
Сопротивляемость перелому
(% интактности)
Композиция примера 3(3)
Эталон (Контроль)
51,6±3,8
36,5±2,5
114,6±10,4%
55,3±5,7%

Эффект по ускорению излечивания после перелома кости при внутривенном введении соединения (1) (50 нг/кг/мин) в течение 2 часов два раза в день в течение 21 дня показан в таблице 125.





Таблица 125
Плотность кости
(мг/см2)
Сопротивляемость перелому
(% интактности)
Соединение
Эталон (Контроль)
42,8±2,58
35,2±1,91
30,4±12,4%
55,2±9,77%

Как хорошо видно из данных Таблиц 123 и 124 в сравнении с Таблицей 125, эффект по ускорению излечивания после перелома кости при обработке всего один раз микросферами, приготовленными в соответствии с прописью композиций примеров 3(1) и 3(3), был значительно выше, чем от соединения (1), которое вводили внутривенно в течение 21 дня.

(x) Ингибирующее действие на язвенный колит

Самцам мышей C57BL (по 6 мышей на группу) дают свободный доступ к 7% водному раствору натрий-декстрансульфата (далее обозначаемого как НДС). С самого начала питья через день измеряют вес тела и оценивают клинические признаки по балльной системе. Клинические признаки оценивают как сумму баллов, включающих для оценки такие признаки, как диарея (норма: 0; слабое нарушение: 2; диарея: 4) и кровянистые выделения (норма: 0; кровотечение: 2; сильное кровотечение: 4). На 10 день приема водного раствора НДС кровь отбирают из полой вены под эфирной анестезией в присутствии гепарина и на гематоцитометре измеряют величину гематокрита. В течение периода времени с 0 дня до 10 дня после приема водного раствора НДС соединение по настоящему изобретению вводят перорально два раза в день в дозе 10, 30, 100 или 300 мкг/10 мл/кг. В результате было показано, что соединение по настоящему изобретению демонстрирует выраженный ингибирующий эффект на язвенный колит.