Полиморф 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1h-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-альфа, альфа-диметилбензолуксусной кислоты, способ его получения, фармацевтический препарат на его основе и его применение

Классификация по МПК: A61K

Патентная информация
Патент на изобретение №: 
2288917
Дата публикации: 
Пятница, Июнь 10, 2005
Начало действия патента: 
Пятница, Апрель 19, 2002

Изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-α.GIF; ,α.GIF; -диметилбензолуксусной кислоты (биластин). Описывается полиморф 1 биластина со следующими параметрами кристаллической решетки согласно данным рентгеноструктурного анализа:

Кристаллографическая система Моноклинная 
Пространственная группаР2 (1)/с  
Размер кристалла 0,56×0,45×0,24 мм 
Параметры ячейкиА=23,38 (5) А(ангстрем)α.GIF; =90°
  b=8,829 (17) Аβ.GIF; =90°
  с=12,59 (2) Аγ.GIF; =90°
Объем 2600 А3 
Z, рассчитанная плотность 4, 1,184 мг/м3 

Также описываются способ получения полиморфа 1 биластина, фармацевтический состав, содержащий полиморф 1, и его применение для лечения гистамин-опосредованных аллергических реакций и патологических процессов у млекопитающих и людей. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил.



Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой полиморфной кристаллической форме 4-[2-[4-[1-(2-этоксиэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-пиперидинил]этил]-α.GIF; ,α.GIF; -диметилбензолуксусной кислоты (далее в тексте "биластин") формулы (I).


Настоящее изобретение также относится к способам получения полиморфа 1, фармацевтической рецептуре, содержащей полиморф 1, и его применению для лечения гистамин-опосредованных аллергических реакций и патологических процессов у млекопитающих, включая людей.

Уровень техники

Патент US 5877187 защищает права на биластин, препарат с антигистаминными свойствами, не обладающий седативным и сердечно-сосудистым действием. В этом патенте также описывается способ получения биластина и применение этого препарата для лечения аллергических реакций у млекопитающих, однако в нем не содержится каких-либо сведений и не предполагается существование полиморфных форм этого соединения.

В соответствии с предписанием авторитетных международных здравоохранительных организаций, для приготовления биластинсодержащих фармацевтических препаратов, предназначенных для применения на млекопитающих, и в особенности на людях, биластин должен производиться как можно в более устойчивой кристаллической форме, в особенности в форме, обладающей постоянными физическими свойствами.

Раскрытие изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что существует три различные кристаллические полиморфные формы биластина, каждая из которых обладает различными физическими свойствами.

Настоящее изобретение относится к чистой кристаллической форме полиморфа 1 биластина, охарактеризованной рентгеноструктурным анализом, как вещество со следующими параметрами кристаллической решетки:

Кристаллографическая система Моноклинная 
Пространственная группаР2 (1)/с  
Размер кристалла 0,56×0,45×0,24 мм
Параметры ячейкиа=23,38 (5) А(ангстрем) α.GIF; =90°
  b=8,829 (17) Аβ.GIF; =90°
  с=12.59 (2) Аγ.GIF; =90°
Объем 2600 А3 
Z, рассчитанная плотность 4, 1,184 мг/м3 

Кристаллический полиморф 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:

3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.

На фигуре 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 1 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см -1)).

Фигура 2 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 2 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см-1)).

Фигура 3 изображает типичный ИК-спектр полиморфа 3 в бромистом калии (вертикальная ось: пропускание (%); горизонтальная ось: волновое число (см -1)).

Осуществление изобретения

Авторы изобретения установили, что биластин может существовать в трех полностью отличающихся друг от друга полиморфных формах, названных полиморфом 1, полиморфом 2 и полиморфом 3.

Способ, описанный в патенте US 5877187, приводит к образованию смеси полиморфов 2 и 3. Авторы изобретения нашли экспериментальные условия и специальные растворители, обеспечивающие получение различных чистых форм биластина. Кристаллический полиморф 1 биластина получают по методике настоящего изобретения. Полиморфные формы 1 и 2 являются устойчивыми. Полиморф 3 не обладает устойчивостью и его трудно получить в чистом виде. Оба полиморфа 2 и 3 превращают в полиморф 1 с помощью способа согласно этому изобретению.

Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина имеет температуру плавления 200,3°С. Полиморф 2 имеет температуру плавления 205,2°С. Температура плавления полиморфа 3 составляет 197,0°С.

Кристаллическая полиморфная форма 1 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:

3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m);1378 (w);1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.

На фигуре 1 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.

Кристаллическая полиморфная форма 2 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:

3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m);1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 823 (w); 767 (w); 744 (s);724 (d); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.

На фигуре 2 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.

Кристаллическая полиморфная форма 3 биластина также характеризуется ИК-спектром, снятым в таблетке бромистого калия, имеющим следующие характерные полосы поглощения, выраженные в обратных сантиметрах:

3430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w);823 (m); 767 (w); 744 (s); 724 (w); 630 (w), где (w) = слабая интенсивность, (m) = средняя интенсивность, (s) = сильная интенсивность, (vs) = очень сильная интенсивность.

На фигуре 3 представлен ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при выбранных экспериментальных условиях смесь полиморфных форм 2 и 3, полученная согласно патенту US 5877187, превращается в полиморф 1. Авторы изобретения также установили, что полиморф 1 биластина является очень устойчивым и не трансформируется в другие полиморфы 2 и 3. Аналогичным образом, при тех же экспериментальных условиях чистая полиморфная форма 2 биластина неожиданно превращается в чистую полиморфную форму 1. В тех же условиях наиболее неустойчивая полиморфная форма 3 подвергается такой же трансформации.

Полиморф 1 биластина является очень устойчивым веществом при комнатной температуре и, вследствие этого, очень ценным активным ингредиентом фармацевтического препарата. Полиморф 1 также устойчив при хранении при температурах выше комнатной.

Полиморфная кристаллическая форма 1 биластина характеризуется следующими данными рентгеноструктурного анализа как монокристалл со следующими параметрами кристаллической решетки:

Кристаллографическая система Моноклинная 
Пространственная группаР2 (1)/с  
Размер кристалла 0,56×0,45×0,24 мм 
Параметры ячейкиа=23,38 (5) А(ангстрем)α.GIF; =90°
  b=8,829 (17) Аβ.GIF; =90°
  с=12,59 (2) Аγ.GIF; =90°
Объем 2600 А3 
Z, рассчитанная плотность 4, 1,184 мг/м3 

При создании фармацевтических препаратов на основе полиморфа 1 биластина, соответствующих правильным методам производства, авторы изобретения обнаружили, что в результате перекристаллизация биластина (полученного в соответствие с методом, описанным в патенте US 5877187) из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, а также их смесей, с высоким выходом образуется чистая полиморфная форма 1 биластина. При перекристаллизации из ацетона, диметилсульфоксида, диметилформамида, ацетонитрила и тетрагидрофурана также их смеси образуется полиморф 1, хотя с более низкими выходами. В связи с этим предпочтительно использовать первую группу растворителей.

ИК-спектр полиморфа 1 биластина в бромистом калии характеризуется следующими полосами, которые отсутствуют в спектрах полиморфов 2 и 3:

Волновое число (см-1)

3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1667, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829

На фигуре 1 представлен полный ИК-спектр кристаллического полиморфа 1 биластина в таблетке бромистого калия, записанный на спектрофотометре Perkin Elmer Spectrum One FTIR.

Фармацевтические препараты

Фармацевтические препараты настоящего изобретения содержат эффективное количество полиморфа 1 биластина в качестве активного ингредиента, обладающего антиаллергическими и антигистаминными свойствами, а также несколько фармацевтически применимых твердых или жидких наполнителей. Твердые фармацевтические препараты могут представлять собой порошки, таблетки, дисперсные гранулы, капсулы, облатки и свечи. В качестве твердого наполнителя может использоваться одно или несколько веществ, выполняющих функцию разбавителя, ароматизатора, склеивающего и дезинтегрирующего агента, а также инкапсулирующего материала. Порошки и таблетки обычно содержат 5-20% активного ингредиента. Соответствующие твердые наполнители включают стеарат магния, карбонат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, воски с низкой температурой плавления, масло какао и аналогичные продукты. Термин «препараты» относится к рецептуре, содержащей активный ингредиент и инертный наполнитель для инкапсуляции, образующий капсулу, в которой активный ингредиент (в присутствии или отсутствии наполнителей) и инертный наполнитель окружены инкапсулирующим материалом. В качестве форм, подходящих для перорального применения, могут использоваться таблетки, порошки, облатки, и капсулы. Активный ингредиент также может вводиться в жевательную резинку, которая может содержать подслащивающие агенты, вкусовые вещества и красители.

При приготовлении свечей соединение с низкой точкой плавления, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао подвергают плавлению и в полученном расплаве тщательного размешивают и гомогенно распределяют активный ингредиент при перемешивании. Гомогенную расплавленную смесь заливают в соответствующие формы и охлаждают до отвердевания.

Жидкие препараты включают суспензии, растворы и эмульсии. Примером таких рецептур могут служить водные суспензии, которые могут быть получены смешиванием мелкоизмельченного в воде активного ингредиента с суспендирующим агентом. Водные растворы могут быть приготовлены добавлением активного ингредиента в воду и введением подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов, подслащивающих агентов, солюбилизаторов и загустителей.

Кроме этого, предлагаются назальные, глазные и кожные препараты для местного применения. Соответствующие составы для назального применения могут представлять собой растворы или суспензии. Глазные рецептуры могут представлять собой растворы, суспензии или мази. Препараты для применения на кожных покровах могут представлять собой растворы, суспензии, мази и кремы. Мази обычно содержат такие липофильные наполнители, как минеральное масло или вазелин. Растворы офтальмологического назначения могут содержать хлористый натрий, кислоту и/или основание для установления нужного рН, а также очищенную воду и консерванты.

Аналогичным образом препарат, предназначенный для трансдермального применения, содержит терапевтически эффективное количество активного ингредиента в среде наполнителя и может представлять собой жидкость, гель, твердую матрицу или липкий пластырь, чувствительный к действию давления, причем активный компонент выделяется посредством системы трансдермального воздействия.

Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для местного применения составляет 0,1-5% от общей массы фармацевтического вещества. Предпочтительное количество составляет 0,1-2% от общей массы фармацевтического вещества.

Эффективное антиаллергическое или антигистаминное количество полиморфа 1 биластина для перорального применения составляет 1-50 мг/день, предпочтительно 2-20 мг/день в виде единичной или нескольких доз.

Антигистаминные свойства полиморфа 1 биластина были продемонстрированы на таких экспериментальных фармакологических моделях, как предотвращение гистамин-индуцированной летальности морских свинок и антагонизма к кожной капиллярной проницаемости крыс, вызванной гистамином.

Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают область настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Получение полиморфа 1 биластина

Раствор биластина (см. патент US 5877187) в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 15-20 минут в атмосфере азота. Раствор охлаждали в течение 6 часов до 50°С и прекращали перемешивание. Раствор охлаждали до комнатной температуры и снова перемешивали в течение трех часов, фильтровали и промывали холодным изопропиловьм спиртом. Сухой остаток сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.

ПРИМЕР 2

Получение полиморфа 1 биластина

Суспензию биластина (см. патент US 5877187) в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждали в условиях перемешивания, твердый остаток отфильтровывали и сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.

ПРИМЕР 3

Получение полиморфа 1 биластина

Смесь полиморфов 2 и 3 биластина в течение нескольких часов обрабатывали ацетоном. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали твердый остаток. Продукт сушили до постоянного веса.

ПРИМЕР 4

Получение полиморфа 1 биластина

Раствор полиморфа 3 биластина в изопропиловом спирте нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15-20 минут в атмосфере азота. При постоянном перемешивании раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали холодным изопропанолом. Твердое вещество сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.

ПРИМЕР 5

Получение полиморфа 1 биластина

Раствор полиморфа 2 биластина в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. В условиях перемешивания раствору давали охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали и сливали. Твердое вещество сушили в вакуумной камере при 35-40°С до постоянного веса.


Формула изобретения


1. Полиморф 1 биластина со следующими параметрами кристаллической решетки согласно данным рентгеноструктурного анализа:

Кристаллографическая система Моноклинная 
Пространственная группаР2 (1)/с  
Размер кристалла 0,56×0,45×0,24 мм 
Параметры ячейкиa=23,38 (5)А(ангстрем)α.GIF; =90°
  b=8,829 (17) Аβ.GIF; =90°
  c=12,59 (2) Аγ.GIF; =90°
Объем 2600 А3 
Z, рассчитанная плотность 4, 1,184 мг/м3 

2. Полиморф 1 биластина по п.1, отличающийся тем, что его ИК-спектр в бромистом калии характеризуется следующими полосами поглощения:

волновое число (см-1)

3057, 2929, 2883, 2857, 2797, 1666, 1481, 1431, 1346, 1326, 1288, 973, 945, 829.

3. Полиморф 1 биластина по п.1, отличающийся тем, что он имеет ИК-спектр в бромистом калии, представленный на фиг.1.

4. Способ получения полиморфа 1 биластина по пп.1, 2 и 3, заключающийся в нагревании полиморфа 2 или полиморфа 3 биластина или их смеси в среде растворителя, выбранного из короткоцепочечных спиртов, предпочтительно изопропилового спирта и н-бутанола, ацетона и их смесей.

5. Полиморф 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3, предназначенный для антигистаминного и антиаллергического применения.

6. Фармацевтический препарат, содержащий эффективное количество полиморфа 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3 и фармацевтически применимый наполнитель.

7. Применение полиморфа 1 биластина по любому из пп.1, 2 и 3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения гистаминопосредованных аллергических реакций и патологических процессов.